(3R,4R)-3-(5,6-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-IJ]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮 | 905854-02-6

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 蛋白酪氨酸激酶
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吲哚及其衍生物
• 中文名称: (3R,4R)-3-(5,6-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-IJ]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮
• 中文别名: (3R,4R)-3-(5,6-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉)-4-(1H-吲哚)-2,5-吡咯烷二酮；祖师麻甲素.瑞香素
• 英文名称: Tivantinib
• 英文别名: (-)-3(R),4(R)-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-yl)-4-(1H-indol-3-yl)pyrrolidine-2,5-dione；(3R,4R)-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-yl)-4-(1H-indol-3-yl)-2,5-pyrrolidinedione；(3R,4R)-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-yl)-4-(1H-indol-3-yl)pyrrolidine-2,5-dione；tavantinib；(-)-trans-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-yl)-4-(1H-indol-3-yl)pyrrolidine-2,5,-dione；(3R,4R)-3-(1-azatricyclo[6.3.1.04,12]dodeca-2,4,6,8(12)-tetraen-3-yl)-4-(1H-indol-3-yl)pyrrolidine-2,5-dione
• CAS: 905854-02-6
• 化学式: C₂₃H₁₉N₃O₂
• 分子量: 369.423
• InChiKey: UCEQXRCJXIVODC-PMACEKPBSA-N

物化性质

• 沸点：
  715.9±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.49
• 溶解度：
  可溶于DMSO（少许）、甲醇（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.9
• 重原子数：
  28
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.22
• 拓扑面积：
  66.9
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  2

安全信息

• 包装等级：
  III
• 危险类别：
  6.1
• 危险性防范说明：
  P201,P260,P280,P308+P313
• 危险品运输编号：
  2811
• 危险性描述：
  H360,H373
• 储存条件：
  -20℃

制备方法与用途

生物活性

Tivantinib (ARQ 197) 是第一个非ATP竞争性的c-Met抑制剂，在无细胞试验中Ki为0.355 μM，对Ron几乎没有作用活性，并且不对EGFR、InsR、PDGFRα和FGFR1/4产生抑制。Tivantinib (ARQ 197) 还能够诱导G2/M期细胞阻滞和凋亡。Phase 3。

体外研究 抑制HGF/c-Met诱导的细胞反应

ARQ-197可以抑制由HGF/c-met引起的细胞反应，并显示出抗肿瘤活性，通过IC50值分别为0.38、0.45和0.29 μM抑制A549、DBTRG和NCI-H441细胞的增殖。处理后，ARQ-197导致MAPK信号级联放大磷酸化减少，并阻止了细胞入侵和迁移。此外，在没有内源性c-Met表达的NCI-H661细胞中，异常表达c-Met也会被抑制。

动力学研究

加入浓度不断增加的ARQ-197不会明显影响ATP的K_m值，但用0.5 μM ARQ-197处理c-Met，则降低其V_max值约3倍。这一结果表明，ARQ-197抑制c-Met是非ATP竞争性的，并且具有高度的激酶选择性。

人类重组c-Met的研究

ARQ-197能够抑制人类重组c-Met，在无细胞试验中其Ki值为355 nM。即使在使用过的最高ATP浓度（200 μM）下，当ATP浓度为1 mM时，ARQ-197的抑制效果也不会降低。ARQ-197通过阻断c-Met自磷酸化来抑制其磷酸化，并进一步阻断下游信号通路。此外，在表达c-Met的人类癌细胞（包括HT29、MKN-45和MDA-MB-231）中，ARQ-197诱导了caspase依赖性凋亡。

体内研究 抑制肿瘤生长

ARQ-197处理三种移植瘤模型（HT29、MKN-45和MDA-MB-231）后，其肿瘤生长率分别下降66%、45%和79%。按200 mg/kg剂量口服给药不会明显影响体重，并且在人类结肠移植瘤HT29中，ARQ-197显著抑制c-Met的磷酸化，24小时后c-Met自磷酸化强烈下降。

总之，ARQ-197能够有效抑制人类c-Met依赖性的肿瘤生长。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (3R,4R)-3-(5,6-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-IJ]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮 在 lithium aluminium tetrahydride 、 盐酸 、 水 、 2-chloro-1-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-yl)-ethanone 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 生成 1-[(3R,4R)-4-(1H-indol-3-yl)-pyrrolidin-3-yl]-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]quinoline
  参考文献：
  名称：

  WO2009/2806

  摘要：

  公开号：
• 作为产物：
  描述：

  (3R,4R)-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-yl)-4-(1H-indol-3-yl)pyrrolidine-2,5-dione pseudoephedrine complex 生成 (3R,4R)-3-(5,6-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-IJ]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮
  参考文献：
  名称：

  COMBINATIONAL COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATMENT OF CANCER

  摘要：

  本发明提供了一种治疗细胞增殖性疾病（如癌症）的方法，通过向需要治疗的受试者施用一种吡咯喹啉基吡咯-2,5-二酮化合物或吡咯喹啉基吡咯啶-2,5-二酮化合物的治疗有效剂量，结合一种第二个抗增殖剂的治疗有效剂量。

  公开号：

  US20100297075A1
• 作为试剂：
  描述：

  3-(5,6-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-IJ]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)-1H 、 potassium tert-butylate 在 氢氧化钯 (3R,4R)-3-(5,6-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-IJ]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 以to produce crude trans racemate, (±)-trans-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-yl)-4-(1H-indol-3-yl)pyrrolidine-2,5-dione (Compound 8)的产率得到(3R,4R)-3-(5,6-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-IJ]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮
  参考文献：
  名称：

  Purified Pyrroloquinolinyl-Pyrrolidine-2,5-Dione Compositions and Methods for Preparing and Using Same

  摘要：

  本发明涉及（-）-trans-3-（5,6-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基）-4-（1H-吲哚-3-基）吡咯烷-2,5-二酮的1型和2型多晶型。本发明还涉及手性纯度大于99％的（-）-trans-3-（5,6-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基）-4-（1H-吲哚-3-基）吡咯烷-2,5-二酮化合物以及制备这些化合物的方法。本发明还涉及包含这些（-）-trans-3-（5,6-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基）-4-（1H-吲哚-3-基）吡咯烷-2,5-二酮化合物的药物组合物。本发明提供了通过向需要治疗细胞增生性疾病（如癌症）的受体施用手性纯度大于99％的（-）-trans-3-（5,6-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基）-4-（1H-吲哚-3-基）吡咯烷-2,5-二酮或1型和2型多晶型的治疗有效量组合物的方法。

  公开号：

  US20140031551A1

文献信息

• [EN] RAF INHIBITORS AND THEIR USES<br/>[FR] INHIBITEURS DE RAF ET LEURS UTILISATIONS
  申请人：ARQULE INC

  公开号：WO2010065893A1

  公开（公告）日：2010-06-10

  The present invention provides imidazooxazole and imidazothiazole compounds and their syntheses. The compounds of the present invention are capable of inhibiting the activity of RAF kinase, such as B-RAF V600E. The compounds are useful for the treatment of cell proliferative disorders such as cancer.

  本发明提供了咪唑噁唑和咪唑噻唑化合物及其合成方法。本发明的化合物能够抑制RAF激酶的活性，如B-RAF V600E。这些化合物对于治疗癌症等细胞增殖性疾病是有用的。
• Purified Pyrroloquinolinyl-Pyrrolidine-2,5-Dione Compositions And Methods For Preparing And Using Same
  申请人：Reed David P.

  公开号：US20110160242A1

  公开（公告）日：2011-06-30

  The present invention relates to a form 1 and form 2 polymorph of (−)-trans-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]quinolin- 1 -yl)-4-(1H-indol-3-yl)pyrrolidine-2,5-dione. The present invention also relates to (−)-trans-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]quinolin- 1 -yl)-4-(1H-indol-3-yl)pyrrolidine-2,5-dione compounds having a chiral purity greater than 99%, and methods of preparation of these compounds. The present invention also relates to pharmaceutical compositions comprising these (−)-trans-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-yl)-4-(1H-indol-3-yl)pyrrolidine-2,5-dione compounds. The present invention provides methods of treating a cell proliferative disorder, such as a cancer, by administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of a composition comprising (−)-trans-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-yl)-4-(1H-indol-3-yl)pyrrolidine-2,5-dione having a chiral purity greater than 99% or a form 1 and form 2 polymorph of (−)-trans-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-yl)-4-(1H-indol-3-yl)pyrrolidine-2,5-dione.

  本发明涉及(-)-trans-3-(5,6-二氢-4H-吡咯[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮的形式1和形式2晶型。本发明还涉及手性纯度大于99%的(-)-trans-3-(5,6-二氢-4H-吡咯[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮化合物，以及制备这些化合物的方法。本发明还涉及包含这些(-)-trans-3-(5,6-二氢-4H-吡咯[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮化合物的药物组合物。本发明提供了通过向需要的受体施用含有手性纯度大于99%的(-)-trans-3-(5,6-二氢-4H-吡咯[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮或(-)-trans-3-(5,6-二氢-4H-吡咯[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮的形式1和形式2晶型的组合物的治疗细胞增殖紊乱，如癌症的方法。
• Highly Pure Pyrroloquinolinyl-Pyrrole-2,5-Dione and Pyrroloquinolinyl-Pyrrolidine-2,5-Dione and Methods of Preparing Same
  申请人：ARQULE, INC.

  公开号：US20130281699A1

  公开（公告）日：2013-10-24

  The present invention relates to highly-pure pyrroloquinolinyl-pyrrole-2,5-dione and pyrroloquinolinyl-pyrrolidine-2,5-dione, for example, 3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]quinolin- 1 -yl)-4-(1H-indol-3-yl)-1H-pyrrole-2,5-dione, 3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-yl)-4-(1H-indol-3-yl)pyrrolidine-2,5-dione, and pharmaceutically acceptable salts, solvates, and diastereomers thereof. The present invention also relates to methods for preparing highly-pure pyrroloquinolinyl-pyrrole-2,5-dione and pyrroloquinolinyl-pyrrolidine-2,5-dione, for example, 3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-yl)-4-(1H-indol-3-yl)-1H-pyrrole-2,5-dione, 3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-yl)-4-(1H-indol-3-yl)pyrrolidine-2,5-dione, and pharmaceutically acceptable salts, solvates, and diastereomers thereof.

  本发明涉及高纯度的吡咯喹啉基吡咯-2,5-二酮和吡咯喹啉基吡咯啉-2,5-二酮，例如3-(5,6-二氢-4H-吡咯[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮，3-(5,6-二氢-4H-吡咯[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯啉-2,5-二酮，以及其药学上可接受的盐、溶剂和对映体。本发明还涉及制备高纯度的吡咯喹啉基吡咯-2,5-二酮和吡咯喹啉基吡咯啉-2,5-二酮的方法，例如3-(5,6-二氢-4H-吡咯[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮，3-(5,6-二氢-4H-吡咯[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯啉-2,5-二酮，以及其药学上可接受的盐、溶剂和对映体。
• [EN] HIGHLY PURE PYRROLOQUINOLINYL-PYRROLE-2,5-DIONE AND PYRROLOQUINOLINYL-PYRROLIDINE-2,5-DIONE AND METHODS OF PREPARING SAME<br/>[FR] PYRROLOQUINOLINYL-PYRROLE-2,5-DIONE ET PYRROLOQUINOLINYL-PYRROLIDINE-2,5-DIONE DE PURETÉ ÉLEVÉE ET LEURS PROCÉDÉS DE PRÉPARATION
  申请人：ARQULE INC

  公开号：WO2013162714A1

  公开（公告）日：2013-10-31

  The present invention relates to highly-pure pyrroloquinolinyl-pyrrole-2,5-dione and pyrroloquinolinyl-pyrrolidine-2,5-dione, for example, 3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-ij]quinolin-l- yl)-4-(lH-indol-3-yl)-lH-pyrrole-2,5-dione, 3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-ij]quinolin-l-yl)-4-(lH- indol-3-yl)pyrrolidine-2,5-dione, and pharmaceutically acceptable salts, solvates, and diastereomers thereof. The present invention also relates to methods for preparing highly-pure pyrroloquinolinyl- pyrrole-2,5-dione and pyrroloquinolinyl-pyrrolidine-2,5-dione, for example, 3-(5,6-dihydro-4H- pyrrolo[3,2,l-ij]quinolin-l-yl)-4-(lH-indol-3-yl)-lH-pyrrole-2,5-dione, 3-(5,6-dihydro-4H- pyrrolo[3,2,l-ij]quinolin-l-yl)-4-(lH-indol-3-yl)pyrrolidine-2,5-dione, and pharmaceutically acceptable salts, solvates, and diastereomers thereof.

  本发明涉及高纯度吡咯并喹啉基吡咯-2,5-二酮和吡咯并喹啉基吡咯烷-2,5-二酮，例如3-(5,6-二氢-4H-吡咯[3,2,l-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮，3-(5,6-二氢-4H-吡咯[3,2,l-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮，以及其药学上可接受的盐，溶剂化合物和对映体。本发明还涉及制备高纯度吡咯并喹啉基吡咯-2,5-二酮和吡咯并喹啉基吡咯烷-2,5-二酮的方法，例如3-(5,6-二氢-4H-吡咯[3,2,l-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮，3-(5,6-二氢-4H-吡咯[3,2,l-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮，以及其药学上可接受的盐，溶剂化合物和对映体的方法。
• Highly pure pyrroloquinolinyl-pyrrole-2,5-dione and pyrroloquinolinyl-pyrrolidine-2,5-dione and methods of preparing same
  申请人：ArQule, Inc.

  公开号：US09000005B2

  公开（公告）日：2015-04-07

  The present invention relates to highly-pure pyrroloquinolinyl-pyrrole-2,5-dione and pyrroloquinolinyl-pyrrolidine-2,5-dione, for example, 3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-yl)-4-(1H-indol-3-yl)-1H-pyrrole-2,5-dione, 3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-yl)-4-(1H-indol-3-yl)pyrrolidine-2,5-dione, and pharmaceutically acceptable salts, solvates, and diastereomers thereof. The present invention also relates to methods for preparing highly-pure pyrroloquinolinyl-pyrrole-2,5-dione and pyrroloquinolinyl-pyrrolidine-2,5-dione, for example, 3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-yl)-4-(1H-indol-3-yl)-1H-pyrrole-2,5-dione, 3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-yl)-4-(1H-indol-3-yl)pyrrolidine-2,5-dione, and pharmaceutically acceptable salts, solvates, and diastereomers thereof.

  本发明涉及高纯度的吡咯并喹啉基吡咯-2,5-二酮和吡咯并喹啉基吡咯啉-2,5-二酮，例如3-(5,6-二氢-4H-吡咯[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮，3-(5,6-二氢-4H-吡咯[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯啉-2,5-二酮，以及其药学上可接受的盐、溶剂和对映体。本发明还涉及制备高纯度的吡咯并喹啉基吡咯-2,5-二酮和吡咯并喹啉基吡咯啉-2,5-二酮的方法，例如3-(5,6-二氢-4H-吡咯[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮，3-(5,6-二氢-4H-吡咯[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯啉-2,5-二酮，以及其药学上可接受的盐、溶剂和对映体。