缬苯那嗪 | 1025504-45-3

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: 缬苯那嗪
• 英文名称: valbenazine
• 英文别名: (S)-2-amino-3-methylbutyric acid (2R,3R,11bR)-3-isobutyl-9,10-dimethoxy-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-yl ester；NBI-98854；L-valine (2R,3R,11bR)-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9,10-dimethoxy-3-(2-methylpropyl)-2H-benzo(a)quinolizin-2-yl ester；VBZ；[(2R,3R,11bR)-9,10-dimethoxy-3-(2-methylpropyl)-2,3,4,6,7,11b-hexahydro-1H-benzo[a]quinolizin-2-yl] (2S)-2-amino-3-methylbutanoate
• CAS: 1025504-45-3
• 化学式: C₂₄H₃₈N₂O₄
• 分子量: 418.577
• InChiKey: GEJDGVNQKABXKG-CFKGEZKQSA-N

物化性质

• 熔点：
  >75°C (dec.)
• 沸点：
  507.2±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.11±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于氯仿（少许）、甲醇（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.3
• 重原子数：
  30
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.71
• 拓扑面积：
  74
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  6

ADMET

代谢

瓦伦本辛被广泛代谢为一种活性代谢物 [+] -α-二氢四苯并嗪 ([+] -α-HTBZ) 通过瓦伦酯的水解，在4-8小时内达到Cmax [FDA 标签]。它还通过CYP3A4/5的氧化代谢为一种单氧化代谢物NBI-136110，这种代谢物似乎也具有药理活性。[+] -α-HTBZ通过CYP2D6代谢。

Valbenzine is extensively metabolized to one active metabolite [+]-α-dihydrotetrabenazine ([+]-α-HTBZ) through hydrolysis of the valine ester reaching Cmax within 4-8 hours [FDA Label]. It is also metabolized via oxidation by CYP3A4/5 to a mono-oxidzed metabolite NBI-136110 which also appears to pharmacologically active. [+]-α-HTBZ is metabolized by CYP2D6.

来源:DrugBank

毒理性

• 肝毒性

四苯喹嗪尚未与安慰剂治疗相比出现血清酶升高率增加的情况，但在治疗期间关于肝脏测试结果的信息有限，并且赞助商报告了偶尔出现无症状ALT升高导致停药或调整剂量的情况。在数百名患者的上市前关键注册试验中，四苯喹嗪并未与黄疸或肝炎的病例相关。自从获得许可以来，没有已发表的报道称临床明显的肝脏损伤、黄疸或肝炎归因于四苯喹嗪。因此，如果四苯喹嗪导致临床明显的肝脏损伤和黄疸，这种情况一定是罕见的，甚至可能根本不会发生。

Tetrabenazine has not been associated with rates of serum enzyme elevations greater than occur with placebo therapy, but information on liver test results during therapy is limited and occasional instances of asymptomatic ALT elevations leading to drug discontinuation or dose modification have been reported by the sponsor. In prelicensure pivotal registration trials in several hundred patients, tetrabenazine was not associated with cases of jaundice or hepatitis. Since licensure, there have been no published reports of clinically apparent liver injury, jaundice or hepatitis attributed to tetrabenazine. Thus, clinically apparent liver injury with jaundice due to tetrabenazine must be rare, if it occurs at all.

来源:LiverTox

毒理性

• 毒性总结

没有观察到致癌性、致突变性或对生育能力的损害。[FDA 标签]。在使用强效CYP2D6或CYP3A4抑制剂的人群中，或者在CYP2D6代谢不良的人群中可能会出现QT间期延长。目前尚无过量信息。

No carcinogenicity, mutagenicity, or impairment of fertility has been observed [FDA Label]. QT prolongation may occur with strong CYP2D6 or CYP3A4 inhibitors, or in people who are poor CYP2D6 metabolizers. No overdose information is currently available.

来源:DrugBank

毒理性

• 蛋白质结合

Valbenazine是>99%与血浆蛋白结合的[FDA标签]。其活性代谢物[+]-α-HTBZ是64%与血浆蛋白结合。

Valbenazine is >99% bound to plasma proteins [FDA Label]. Its active metabolite [+]-α-HTBZ is 64% bound to plasma proteins.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

口腔生物利用度为49% [FDA标签]。达峰时间为0.5-1小时。

Oral bioavailability of 49% [FDA Label]. Tmax of 0.5-1h.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

大约60%通过尿液排出，30%通过粪便排出【FDA标签】。如果母化合物或活性代谢物未发生改变，则少于2%。

Roughly 60% is excreted in urine and 30% in feces [FDA Label]. Less than 2% if the parent compound or active metabolite was excreted unchanged.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

92升 [FDA标签]。

92 Liters [FDA Label].

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

7.2升/小时 [FDA标签]。

7.2 Liters/hour [FDA Label].

来源:DrugBank

安全信息

• 储存条件：
  2-8℃

制备方法与用途

产品描述

Ingrezza（valbenazine或NBI-98854）是一种新型选择性囊泡单胺转运体2（VMAT2）抑制剂，也是FDA批准的首个用于治疗成人迟发性运动障碍（TD）的药物。与VMAT1、DA受体和5-HT受体的亲和力较低，这降低了发生相关副作用的风险，并且可以与抗精神病药或抗抑郁药联用。Ingrezza曾获得美国FDA颁发的突破性疗法认定和优先审批权。

迟发性运动障碍是一种中枢神经系统疾病，表现为躯干、四肢、面部等部位出现不自主的重复异常运动。这种症状通常是由于其他药物所致，如在治疗精神分裂症、双相情感障碍与抑郁症时使用的抗精神病药会抑制大脑内的多巴胺受体，从而导致体内多巴胺信号通路紊乱。如果这些紊乱发生在控制运动的大脑区域，则会出现迟发性运动障碍的症状。

值得注意的是，Ingrezza和梯瓦的Austedo（氘代丁苯那嗪）在结构上非常相似，但Ingrezza没有Austedo关于抑郁和自杀念头的黑框警告。因此，Ingrezza的抢先上市对Austedo来说显然是一个不利的消息。

临床应用

NBI-98854由Neurocrine公司研发，是一种新型高选择性VMAT2抑制剂，能够调节神经元内多巴胺的水平。除了用于治疗迟发性运动障碍（TD），NBI-98854还具有潜在疗效可用于治疗抽动秽语综合征、亨丁顿舞蹈症、精神分裂症及迟发性肌张力障碍等疾病。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  缬苯那嗪 在 盐酸 作用下， 以 乙醚 为溶剂， 反应 1.0h， 生成 (S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutyl-9,10-dimethoxy-2,3,4,6,7,11b-hexahydro-1H-pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-yl 2-amino-3-methylbutanoate dihydrochloride
  参考文献：
  名称：

  [EN] CRYSTALLINE FORMS OF VALBENAZINE SALTS
  [FR] FORMES CRISTALLINES DE SELS DE VALBÉNAZINE

  摘要：

  本发明涉及结晶性的valbenazine ditosylate，特别是valbenazine ditosylate的结晶水合物和结晶无水物，以及它们的制备方法。此外，本发明还涉及一种药物组成物，包括结晶水合物或结晶无水物，优选地在有效和/或预定量中，以及所述药物组成物作为药物的使用，特别是用于治疗高动力运动障碍，如迟发性病态运动障碍。

  公开号：

  WO2018153632A1
• 作为产物：
  描述：

  丁苯那嗪 在 盐酸 、 4-二甲氨基吡啶 、 sodium tetrahydroborate 、 碳酸氢钠 、 溶剂黄146 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 sodium hydroxide 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 甲醇 、 乙醇 、 二氯甲烷 、 甲基叔丁基醚 、 水 为溶剂， 反应 6.0h， 生成 缬苯那嗪
  参考文献：
  名称：

  通过开发新一代商业合成二甲苯磺酸伐苯那嗪来提高效率和可持续性

  摘要：

  用于制造二甲苯磺酸伐苯那嗪（INGREZZA 的 API）的合成工艺已被证明具有高度选择性和稳健性，但通过缩短制造时间和减少总体工艺废物来简化工艺操作，实现更环保的化学性能和持续改进的机会仍然存在以及前三个最关键转型期间的环境足迹。 Neurocrine 的下一代商业工艺的开发涵盖了制药绿色化学的原理（ Org. Process Res. Dev. 2006 , 10 , 315−319），并采用了加速反应动力学、简化反应介质和消除不必要的后处理程序的策略，以实现更好的效果。流程效率和操作敏捷性。新的绿色工艺将制造时间缩短了 43%，材料使用量减少了 45%，同时将整体工艺产量提高了 5%，用水量减少了 32%，从而提高了效率和可持续性。

  DOI：

  10.1021/acs.oprd.4c00148

文献信息

• SUBSTITUTED 3-ISOBUTYL-9,10-DIMETHOXY-1,3,4,6,7,11B-HEXAHYDRO-2H-PYRIDO[2,1-a]ISOQUINOLIN-2-OL COMPOUNDS, THEIR SYNTHESIS, AND USE THEREOF
  申请人：DISPERSOL TECHNOLOGIES, LLC

  公开号：US20210087191A1

  公开（公告）日：2021-03-25

  The invention relates to substituted 3-isobutyl-9,10-dimethoxy-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-ol compounds, their synthesis, pharmaceutical compositions containing them, and methods of using them in the treatment of disorders benefiting from inhibition of vesicular monoamine transporter 2 (VMAT2).

  这项发明涉及替代的3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇化合物，它们的合成，含有它们的药物组合物，以及在治疗受益于抑制囊泡单胺转运体2（VMAT2）的紊乱时使用它们的方法。
• [EN] METHODS OF TREATING ABNORMAL MUSCULAR ACTIVITY<br/>[FR] MÉTHODES DE TRAITEMENT D'UNE ACTIVITÉ MUSCULAIRE ANORMALE
  申请人：AUSPEX PHARMACEUTICALS INC

  公开号：WO2015077520A1

  公开（公告）日：2015-05-28

  Methods for treating abnormal muscular activity are disclosed. The methods may be performed remotely and permit monitoring of a subject outside a healthcare provider's office.

  披露了治疗异常肌肉活动的方法。这些方法可以远程执行，并允许在医疗提供者办公室之外监测受试者。
• [EN] BENZOQUINOLINE INHIBITORS OF VESICULAR MONOAMINE TRANSPORTER 2<br/>[FR] INHIBITEURS BENZOQUINOLINE DU TRANSPORTEUR DE MONOAMINE VÉSICULAIRE 2
  申请人：AUSPEX PHARMACEUTICALS INC

  公开号：WO2015077521A1

  公开（公告）日：2015-05-28

  The present invention relates to new benzoquinoline inhibitors of vesicular monoamine transporter 2 (VMAT2), pharmaceutical compositions thereof, and methods of use thereof. (I)

  本发明涉及新的囊泡单胺转运体2（VMAT2）的苯并喹啉抑制剂，其药物组合物以及使用方法。
• [EN] AN IMPROVED PROCESS FOR THE PREPARATION OF VALBENAZINE AND ITS SALTS<br/>[FR] PROCÉDÉ AMÉLIORÉ POUR LA PRÉPARATION DE VALBÉNAZINE ET DE SES SELS
  申请人：MYLAN LABORATORIES LTD

  公开号：WO2020213014A1

  公开（公告）日：2020-10-22

  The present invention relates to an improved process for the preparation of Valbenazine tosylate. Further the present invention relates to crystalline acid addition salts of Valbenazine and their preparation thereof.

  本发明涉及一种改进的制备托索司特酸盐的瓦贝那嗪的方法。此外，本发明涉及瓦贝那嗪的结晶酸加盐及其制备方法。
• [EN] CRYSTALLINE VALBENAZINE FREE BASE<br/>[FR] BASE LIBRE DE VALBÉNAZINE CRISTALLINE
  申请人：SANDOZ AG

  公开号：WO2018130345A1

  公开（公告）日：2018-07-19

  The present disclosure generally relates to crystalline valbenazine. The present disclosure also generally relates to a pharmaceutical composition comprising crystalline valbenazine, as well of methods of using crystalline valbenazine in the treatment of hyperkinetic disorders, and methods for obtaining such forms.

  本公开涉及晶体瓦贝那嗪。本公开还一般涉及包含晶体瓦贝那嗪的药物组合物，以及使用晶体瓦贝那嗪治疗过动症的方法，以及获取这些形式的方法。