醋甲唑胺 | 554-57-4

• 物质功能分类: 原料药 - 泌尿系统用药 - 利尿药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 唑类
• 中文名称: 醋甲唑胺
• 中文别名: 醋酸卡泊芬净；N-[(2E)-5-(氨基磺酰基)-3-甲基-1,3,4-噻二唑-2(3H)-亚基]乙酰胺
• 英文名称: methazolamide
• 英文别名: N-(3-methyl-5-sulfamoyl-1,3,4-thiadiazol-2(3H)-ylidene)acetamide；MZA；MZM；5-acetylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazole-2-sulfonic acid amide；5-Acetylimino-4-methyl-4,5-dihydro-[1,3,4]thiadiazol-2-sulfonsaeure-amid；N-[5(amino-sulfonyl)-3-methyl-1,3,4-thiadiazol-2(3H)-ylidene]-acetamide；N-(3-methyl-5-sulfamoyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylidene)acetamide
• CAS: 554-57-4
• 化学式: C₅H₈N₄O₃S₂
• 分子量: 236.276
• InChiKey: FLOSMHQXBMRNHR-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  208 °C (dec.) (lit.)
• 沸点：
  402.0±28.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.6625 (rough estimate)
• 溶解度：
  在DMSO中的溶解度为20mg/mL，澄清
• 颜色/状态：
  CRYSTALS FROM WATER
• 水溶性：
  -1.83
• 解离常数：
  pKa = 7.30
• 保留指数：
  2187

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.1
• 重原子数：
  14
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.4
• 拓扑面积：
  139
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  6

ADMET

代谢

乙酰唑胺不经历代谢改变。.../一些碳酸酐酶抑制剂/在体外被发现是无效的，但在体内是活性的，这是由于N-脱烷基化形成了一个活性代谢物。/碳酸酐酶抑制剂/

AZETAZOLAMIDE DOES NOT UNDERGO METABOLIC ALTERATION. .../SOME CARBONIC ANHYDRASE INHIBITORS/ HAVE BEEN FOUND TO BE INACTIVE IN VITRO BUT ACTIVE IN VIVO, AS RESULT OF N-DEALKYLATION TO FORM AN ACTIVE METABOLITE. /CARBONIC ANHYDRASE INHIBITORS/

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 药物性肝损伤

化合物：甲氮酰胺

Compound:methazolamide

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

DILI 注解：较少的药物性肝损伤关注

DILI Annotation:Less-DILI-Concern

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

严重等级：7

Severity Grade:7

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

不良反应部分

Label Section:Adverse reactions

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

参考文献：M Chen, V Vijay, Q Shi, Z Liu, H Fang, W Tong. 用于研究药物诱导肝损伤的FDA批准药物标签，药物发现今日，16(15-16):697-703, 2011. PMID:21624500 DOI:10.1016/j.drudis.2011.05.007 M Chen, A Suzuki, S Thakkar, K Yu, C Hu, W Tong. DILIrank：根据药物导致人类肝损伤风险排名的最大参考药物清单。药物发现今日2016, 21(4): 648-653. PMID:26948801 DOI:10.1016/j.drudis.2016.02.015

References:M Chen, V Vijay, Q Shi, Z Liu, H Fang, W Tong. FDA-Approved Drug Labeling for the Study of Drug-Induced Liver Injury, Drug Discovery Today, 16(15-16):697-703, 2011. PMID:21624500 DOI:10.1016/j.drudis.2011.05.007 M Chen, A Suzuki, S Thakkar, K Yu, C Hu, W Tong. DILIrank: the largest reference drug list ranked by the risk for developing drug-induced liver injury in humans. Drug Discov Today 2016, 21(4): 648-653. PMID:26948801 DOI:10.1016/j.drudis.2016.02.015

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

吸收、分配和排泄

• 吸收

甲噻唑酰胺能很好地从胃肠道吸收。

Methazolamide is well absorbed from the gastrointestinal tract.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

17到23升

17 to 23 L

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

碳酸酐酶抑制剂/...从胃肠道容易吸收。血浆浓度峰值在2小时内达到。...通过肾脏排泄，涉及主动肾小管分泌和被动重吸收。/碳酸酐酶抑制剂/

.../CARBONIC ANHYDRASE INHIBITORS/...READILY ABSORBED FROM GI TRACT. PEAK PLASMA CONCN...WITHIN 2 HR. ... EXCRETED BY KIDNEY, BOTH ACTIVE TUBULAR SECRETION & PASSIVE REABSORPTION ARE INVOLVED. /CARBONIC ANHYDRASE INHIBITORS/

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

碳酸酐酶抑制剂/与碳酸酐酶紧密结合...在酶浓度较高的组织中含量较多...红细胞和肾皮质。/碳酸酐酶抑制剂/

.../CARBONIC ANHYDRASE INHIBITORS/ ARE TIGHTLY BOUND TO CARBONIC ANHYDRASE &... PRESENT IN GREATER AMT IN THOSE TISSUES IN WHICH ENZYME IS PRESENT IN HIGH CONCN...ERYTHROCYTES & RENAL CORTEX. /CARBONIC ANHYDRASE INHIBITORS/

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

一些碳酸酐酶抑制剂不能渗透红细胞。/碳酸酐酶抑制剂/

SOME CARBONIC ANHYDRASE INHIBITORS DO NOT PENETRATE ERYTHROCYTE. /CARBONIC ANHYDRASE INHIBITORS/

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

安全信息

• 危险品标志：
  Xn
• 安全说明：
  S22,S36
• 危险类别码：
  R20/21/22,R40
• WGK Germany：
  3
• 海关编码：
  2935009090
• RTECS号：
  AC6350000
• 危险标志：
  GHS07,GHS08
• 危险性描述：
  H302 + H312 + H332,H351
• 危险性防范说明：
  P280
• 储存条件：
  2-8℃

制备方法与用途

醋甲唑胺 简介

醋甲唑胺化学名称为5-乙酰胺基-4-甲基-1-硫-3，4-二氮茂磺酰胺。它除了用于缓解高原反应外，还是一种有效的碳酸酐酶抑制剂。

药理作用

醋甲唑胺也是乙酰唑胺的同系物，化学结构类似乙酰唑胺（在氮原子上多一个甲基），因此药理作用及作用机理与乙酰唑胺相同。由于其结构不同减少了电离作用，故眼内透过性较乙酰唑胺增强，并能更好地穿透血-房水和血-脑屏障。抑制碳酸酐酶的作用比乙酰唑胺强60%，在体内仅有55%的醋甲唑胺与血浆蛋白结合，因此较低剂量即有明显降眼压反应。

适应证

用于原发性开角型青光眼、闭角型青光眼及某些继发性青光眼，以及局部用抗青光眼药效果不理想患者的辅助治疗。由于本品降眼压的同时对酸碱平衡影响较少，因此对于患有严重阻塞性肺部疾患的患者优于乙酰唑胺。此外，对尿枸橼酸分泌的影响较乙酰唑胺小，故适用于需要使用碳酸酐酶抑制剂治疗但又容易引起肾结石形成的患者。

不良反应

1. 可引起严重的血液学不良反应，包括再生障碍性贫血和粒细胞缺乏症。
2. 极罕见的肾结石。
3. 其他不良反应包括恶心、厌食、感觉异常、不适、疲劳及皮肤糜烂等。

药物相互作用

1. 碳酸酐酶抑制剂与高剂量阿司匹林合用可引起严重的代谢紊乱，因此本品与水杨酸制剂合用要慎重。
2. 低剂量醋甲唑胺本身不引起低血钾，但碳酸酐酶抑制剂可能增加其他药物的排钾作用。
3. 与促肾上腺皮质激素、糖皮质激素联合使用时，可能导致严重的低血钾，在联合用药时应注意监测血清钾浓度及心脏功能。此外，长期同时使用这些药物有增加低血钙的风险，可以造成骨质疏松。

生物活性

Methazolamide (CL 8490) 是一种碳酸酐酶抑制剂，靶点包括 hCA I、hCA II 和 bCA IV 亚型，其 Ki 值分别为50 nM、14 nM和36 nM。

靶点

• hCAII：14 nM(Ki)
• bCAIV：36 nM(Ki)
• hCAI：50 nM(Ki)

体外研究

Methazolamide 是一种碳酸酐酶抑制剂，对 hCA I、hCA II 和 bCA IV 亚型的 K_i 分别为50 nM、14 nM 及36 nM。与乙酰唑胺相比，Methazolamide 的优势在于它不能激活骨骼肌中的 Ca。

体内研究

在麻醉的兔子体内测试中，Methazolamide 不损害呼吸功能。

用途

用作利尿药。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  醋甲唑胺 在 盐酸 作用下， 以 乙醇 为溶剂， 反应 1.5h， 以800 mg的产率得到5-imino-4-methyl-2-sulfonamido-δ²-1,3,4-thiadiazoline hydrochloride
  参考文献：
  名称：

  甲唑胺在人血浆和红细胞中的时程和分布。

  摘要：

  用GLC质谱法测定血浆，全血和尿液中的甲唑胺。单次和多次口服该药物后，血浆和红细胞中的甲唑酰胺浓度呈时间变化模式。从血浆和红细胞浓度的比较可以明显看出，药物与红细胞碳酸酐酶结合的非线性。药物从红细胞中缓慢清除。由血浆和红细胞浓度确定与碳酸酐酶的两种同工酶的结合常数，并与先前的测定结果一致。消除的半衰期为7.5小时。未改变药物的尿回收率约为给药剂量的25％。

  DOI：

  10.1002/jps.2600700115
• 作为产物：
  描述：

  alkaline earth salt of/the/ methylsulfuric acid 在 水 、 氯 、 三氯化铁 作用下， 生成 醋甲唑胺
  参考文献：
  名称：

  Pala, Farmaco, Edizione Scientifica, 1958, vol. 13, p. 650,661

  摘要：

  DOI：

文献信息

• Carbonic anhydrase inhibitors: aromatic and heterocyclic sulfonamides incorporating adamantyl moieties with strong anticonvulsant activity
  作者：Marc A Ilies、Bernard Masereel、Stéphanie Rolin、Andrea Scozzafava、Gheorghe Câmpeanu、Valentin Cı̂mpeanu、Claudiu T Supuran

  DOI：10.1016/j.bmc.2004.03.008

  日期：2004.5

  A series of aromatic/heterocyclic sulfonamides incorporating adamantyl moieties were prepared by reaction of aromatic/heterocyclic aminosulfonamides with the acyl chlorides derived from adamantyl-1-carboxylic acid and 1-adamantyl-acetic acid. Related derivatives were obtained from the above-mentioned aminosulfonamides with adamantyl isocyanate and adamantyl isothiocyanate, respectively. Some of these

  通过使芳族/杂环氨基磺酰胺与衍生自金刚烷基-1-羧酸和1-金刚烷基乙酸的酰氯反应，制备了一系列结合有金刚烷基部分的芳族/杂环磺酰胺。从上述氨基磺酰胺分别与金刚烷基异氰酸酯和金刚烷基异硫氰酸酯获得相关的衍生物。这些衍生物中的一些对与重要的生理过程有关的两种人CA同功酶CA I和CA II表现出良好的抑制效力，其数量级与临床使用的药物乙酰唑胺和甲唑酰胺相同。确定了最佳CA抑制剂的亲脂性，并表示为它们的实验log k'IAM和理论ClogP值。它们的亲脂性有利于血脑屏障的穿越（log k'> IAM> 1.35）。此处报道的一些最佳CA抑制剂的抗惊厥活性已在小鼠的MES测试中进行了评估。腹膜内注射（30 mg kg（-1））后，化合物A8和A9表现出对电诱发惊厥的高保护作用（> 90％）。ED50分别为3.5和2.6 mg kg（-1）。
• Coordination compounds of methazolamide. Synthesis, spectroscopic studies and crystal structures of [M(Methazolamidato)2(py)2(OH2)2] (M  CoII, NiII and CuII)
  作者：G. Alzuet、S. Ferrer、J. Borrás、A. Castiñeiras、X. Solans、M. Font-Bardía

  DOI：10.1016/s0277-5387(00)83585-8

  日期：1992.1

  The synthesis and X-ray crystallographic characterization of three monomeric transition-metal coordination compounds with the ligand methazolamide [N(4-methyl-2- sulphamoyl-Δ21̄,3,4-thiodiazolin-5-ylidene)],acetamide} (abbreviated as Hmacm) are described, via [M(macm)2(py)2(OH2)2] [M  Co(1), Ni(2) and Cu(3)]. In all the compounds the metal ion, lying on the centre of symmetry, is surrounded by two

  与配位体的醋甲唑胺三种单体的过渡金属配位化合物的合成和X射线结晶学表征[N（4-甲基-2-氨磺酰-Δ 2 1,3,4-thiodiazolin -5-亚基）]，乙酰胺}通过[M（macm）2（py）2（OH 2）2 ] [MCo（1），Ni（2）和Cu（3）]。在所有化合物中，位于对称中心的金属离子在赤道位置被两个磺酰胺基氮原子和两个吡啶氮原子包围，在轴向位置被两个氧水分子包围。金属的配位几何结构是围绕钴（II）和镍（II）离子的几乎规则的八面体。相反，铜（II）离子在水分子的方向上具有显着延长的八面体几何形状。已通过红外，配体场光谱数据，磁化率，EPR，摩尔电导率，1 H和13 C NMR对固态和DMSO和DMFA溶液中的化合物进行了表征。
• A Co(III) complex of carbonic anhydrase inhibitor methazolamide and the amino-imino ‘aib’ ligand formed by reaction of acetone and ammonia
  作者：G. Alzuet、S. Ferrer、J. Casanova、J. Borrás、A. Castiñeiras

  DOI：10.1016/s0020-1693(00)87358-2

  日期：1993.3

  with a =16.713(5), b =9.180(1), c =20.273(1) A, β=97.44(4)° for Z =4. The R value is 0.081 for 2150 significant reflections. The Co(III) ion exhibits a nearly regular octahedral arrangement with the CoN bond distances in the range 1.91-1.98 A. The Co(III) ion is obtained by spontaneous oxidation of Co(II). Methazolamide interacts as a monodentate ligand through the deprotonated sulfonamido N atom in

  Co（NO 3）2·6H 2 O与甲唑酰胺[N-（3-甲基-5-氨磺酰基-1,3,4-噻二唑-2（3 H）-亚烷基）乙酰胺]（Hmacm）}的抽象反应描述了在丙酮中的氨和氨，以产生[Co（甲azo基甲酸酯）（2-甲基-2-氨基-4-亚氨基戊烷）2（NH 3）]（NO 3）2·2H 2O。配体2-甲基-2-氨基-4-亚氨基戊烷（aib）是由两个氨和两个丙酮分子缩合获得的产物。该复合物在单斜空间群P 2 1 / c中以a = 16.713（5），b = 9.180（1），c = 20.273（1）A，β= 97.44（4）°结晶，其中Z = 4。对于2150次重大反射，R值为0.081。Co（III）离子表现出几乎规则的八面体排列，CoN键距在1.91-1.98 A范围内。Co（III）离子是通过自发氧化Co（II）获得的。
• Glutathione Conjugation of Methazolamide and Subsequent Reactions in the Ciliary Body In Vitro
  作者：Kenichi Kishida、Yasushi Akaki、Tetsuo Sasabe、Chizuko Yamamoto、Reizo Manabe

  DOI：10.1002/jps.2600790720

  日期：1990.7

  Conjugation reaction of methazolamide with glutathione and its subsequent reactions were studied in vitro. Glutathione, cysteinylglycine, and cysteine conjugates of methazolamide were chemically synthesized. All of the three compounds showed absorbance below 330 nm, with maximal absorbance at approximately 300 nm. At the wavelengths below 220 nm, absorbance was proportional to the number of the amino

  体外研究了甲唑酰胺与谷胱甘肽的偶联反应及其后续反应。化学合成了谷胱甘肽，半胱氨酰甘氨酸和甲唑酰胺的半胱氨酸结合物。三种化合物的所有吸光度均低于330 nm，最大吸光度约为300 nm。在低于220 nm的波长下，吸光度与每种化合物具有的氨基酸数量成正比。谷胱甘肽结合物的氨基酸分析表明，结合反应涉及谷胱甘肽的半胱氨酸残基。为了鉴定反应产物的化学结构，对半胱氨酸缀合物进行了红外，质子核磁共振和质谱分析。这些研究表明半胱氨酸缀合物是S-（5-乙酰亚氨基-4-甲基-δ2-1,3,4-噻二唑啉基）半胱氨酸。与谷胱甘肽的反应不是由谷胱甘肽S-转移酶催化的，而是在不存在该酶的情况下进行的。谷胱甘肽结合物被牛睫状体匀浆降解为半胱氨酰甘氨酸结合物，然后半胱氨酸结合物。
• 1,3,4-Thiadiazole- and Thiadiazolinesulfonamides as Carbonic Anhydrase Inhibitors. Synthesis and Structural Studies
  作者：Richard W. Young、Kathryn H. Wood、Joyce A. Eichler、James R. Vaughan、George W. Anderson

  DOI：10.1021/ja01599a033

  日期：1956.9

表征谱图