[6-(2-氨基-5-苯并噁唑基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-4-吗啉-甲酮 | 1268454-23-4

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 咪唑并吡啶类
• 中文名称: [6-(2-氨基-5-苯并噁唑基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-4-吗啉-甲酮
• 中文别名: [6-(2-氨基-5-苯并恶唑基)咪唑并[1,2-A]吡啶-3-基]-4-吗啉基甲酮
• 英文名称: (6-(2-aminobenzo[d]oxazol-5-yl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)(morpholino)methanone
• 英文别名: serabelisib；MLN1117；[6-(2-amino-1,3-benzoxazol-5-yl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-morpholin-4-ylmethanone
• CAS: 1268454-23-4
• 化学式: C₁₉H₁₇N₅O₃
• 分子量: 363.376
• InChiKey: BLGWHBSBBJNKJO-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 密度：
  1.55±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO 中≤1mg/ml；二甲基甲酰胺中0.25mg/ml

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.3
• 重原子数：
  27
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.21
• 拓扑面积：
  98.9
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  6

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  -20℃

制备方法与用途

生物活性

Serabelisib (TAK-117, INK-1117, MLN-1117) 是一种有效的、选择性的口服 PI3Kα 抑制剂，IC50 值为 21 nM。与其它 I 类 PI3K 家族成员相比，它对 PI3Kα 的选择性要高出 100 倍以上。

靶点

Target	Value
PI3Kα (Cell-free assay)	21 nM

体外研究

对携带有 PIK3CA 突变的肿瘤细胞系进行 TAK-117 处理后，细胞内 PI3K 信号通路被有效抑制，导致细胞增殖阻滞并引起细胞凋亡。INK1117 可以高效地抑制 PI3K（PI3Kα），选择性比对其他 I 类 PI3K 家族成员、mTOR 以及其它检测激酶高 100 倍以上。它有效抑制了携带有 PIK3CA 突变的肿瘤细胞的增殖，并且能够抑制胞内 AKT 的磷酸化和活性。在 PTEN 缺陷的肿瘤细胞中，INK1117 的活性较弱。

体内研究

在携带 PIK3CA 原癌基因突变的人源癌症（如乳腺癌）的小鼠移植瘤模型中，给予 TAK-117 可以导致剂量依赖性的肿瘤生长抑制。在肿瘤组织中，可以观察到 PI3K 的药效学标记被抑制。单药给药方式的 TAK-118 具有临床前抗肿瘤活性，这一活性与血浆暴露量有关，并不受其给药方案的影响。相比之下，在具有 PTEN 和/或 KRAS 突变的肿瘤模型中，TAK-117 并没有表现出功效。

临床前实验表明，TAK-117 基本不会破坏糖代谢，也不会引起心脏副作用。在大鼠和猴子中，即便浓度高达 50 mg/kg/天，仍然表现出良好的耐受性。人体内，TAK-117 的平均半衰期约为 11 小时（范围为 6-14 小时），重复给药并不会导致其积累。此外，在体内外实验中，TAK-117 并不会显著地破坏 B 细胞和 T 细胞功能。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  [6-(2-氨基-5-苯并噁唑基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-4-吗啉-甲酮 在 盐酸 作用下， 以 乙腈 为溶剂， 生成 (6-(2-aminobenzo[d]oxazol-5-yl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)(morpholino)methanone hydrochloride
  参考文献：
  名称：

  [EN] KINASE INHIBITOR POLYMORPHS
  [FR] POLYMORPHES D'INHIBITEUR DE KINASE

  摘要：

  这里描述了调节激酶活性的化合物的多态形式，包括PI3K活性，以及与激酶活性相关的疾病和病况的化合物、药物组合物和治疗方法，包括PI3K活性。

  公开号：

  WO2013071272A1
• 作为产物：
  描述：

  6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸乙酯 在 N-甲基咪唑 、 四(三苯基膦)钯 、 lithium hydroxide monohydrate 、 N,N,N',N'-tetramethylchloroformamidinium hexafluorophosphate 、 sodium carbonate 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 甲醇 、 水 、 乙腈 为溶剂， 反应 26.0h， 生成 [6-(2-氨基-5-苯并噁唑基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-4-吗啉-甲酮
  参考文献：
  名称：

  作为潜在结直肠癌药物的 PI3Kα 选择性抑制剂的设计、合成和生物评价

  摘要：

  磷酸肌醇 3 激酶 (PI3K)/雷帕霉素信号通路哺乳动物靶标的失调与多种人类癌症有关，近年来针对 PI3Kα 的异构体选择性抑制剂引起了人们的极大兴趣。在本研究中，我们基于临床候选TAK-117（8a）设计并合成了三个系列的取代苯并恶唑衍生物。详细的构效关系 (SAR) 研究确定了带有喹喔啉支架的最佳化合物18a 。与对照8a相比，18a对 PI3Kα 的抑制活性高出 4.4 倍（IC 50：2.5 vs 11 nM），并且比其他 PI3K 具有更好的异构体选择性。此外，18a对 HCT-116 细胞系的抗增殖作用强于 1.5 倍（IC 50： 3.79 vs 5.80 μM），并且比正常组织细胞具有更好的选择性。还研究了18a的潜在抗肿瘤机制和体外代谢稳定性。值得注意的是，药代动力学测定表明，与8a相比， 18a具有更高的血浆暴露量、更高的最大浓度和更短的消除时间。

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2023.115754

文献信息

• [EN] COMBINATION OF KINASE INHIBITORS AND USES THEREOF<br/>[FR] COMBINAISON D'INHIBITEURS DE KINASE ET SES UTILISATIONS
  申请人：INTELLIKINE LLC

  公开号：WO2014151147A1

  公开（公告）日：2014-09-25

  The present invention provides for a method for treating a disease condition associated with PI3-kinase a and/or mTOR in a subject. In another aspect, the invention provides for a method for treating a disease condition associated with PI3-kinase a and/or mTOR in a subject. In yet another aspect, a method of inhibiting phosphorylation of both Akt (S473) and Akt (T308) in a cell is set forth. The present invention also provides a pharmaceutical kit effective for treating a disease condition associated with PI3 -kinase α and/or mTOR in a subject.

  本发明提供了一种治疗与受体内PI3-激酶α和/或mTOR相关的疾病状况的方法。另一方面，该发明提供了一种治疗与受体内PI3-激酶α和/或mTOR相关的疾病状况的方法。在另一个方面，提出了一种抑制细胞内Akt（S473）和Akt（T308）磷酸化的方法。本发明还提供了一种有效治疗与受体内PI3-激酶α和/或mTOR相关的疾病状况的药物套装。
• COMBINATION OF KINASE INHIBITORS AND USES THEREOF
  申请人：INTELLIKINE, LLC

  公开号：US20150030588A1

  公开（公告）日：2015-01-29

  The present invention provides for a method for treating a disease condition associated with PI3-kinase a and/or a receptor tyrosine kinase (RTK) in a subject. In another aspect, the invention provides for a method for treating a disease condition associated with PI3-kinase α and/or an RTK in a subject. In yet another aspect, a method of inhibiting phosphorylation of Akt (S473) in a cell is set forth.

  本发明提供了一种治疗与PI3-激酶a和/或受体酪氨酸激酶（RTK）有关的疾病状况的方法。另一方面，该发明提供了一种治疗与PI3-激酶α和/或受体酪氨酸激酶（RTK）有关的疾病状况的方法。另一方面，提出了一种抑制细胞中Akt（S473）磷酸化的方法。
• HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND USES THEREOF
  申请人：Intellikine LLC

  公开号：US20150320727A1

  公开（公告）日：2015-11-12

  Heterocyclic entities that modulate PI3 kinase activity, pharmaceutical compositions containing the heterocyclic entities, and methods of using these chemical entities for treating diseases and conditions associated with PI3 kinase activity are described herein.

  本文描述了调节PI3激酶活性的杂环实体、含有这些杂环实体的药物组合物，以及利用这些化学实体治疗与PI3激酶活性相关的疾病和症状的方法。
• (1aR,12bS)-8-cyclohexyl-11-fluoro-N-((1-methylcyclopropyl)sulfonyl)-1a-((3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-8-yl)carbonyl)-1,1a,2,2b-tetrahydrocyclopropa[d]indolo[2,1-a][2]benzazepine-5-carboxamide for use in treating HCV
  申请人：IP Gesellschaft für Management mbH

  公开号：EP2792360A1

  公开（公告）日：2014-10-22

  The invention relates to an administration unit comprising a compound of formula and/or pharmaceutically acceptable salts thereof, and to a packaging comprising the administration unit according to the invention.

  该发明涉及一种包含该化合物及/或其药用盐的给药单元，以及包括该给药单元的包装。
• KINASE INHIBITOR POLYMORPHS
  申请人：INTELLIKINE, LLC

  公开号：US20150005301A1

  公开（公告）日：2015-01-01

  Polymorphs of chemical compounds that modulate kinase activity, including PI3K activity, and chemical compounds, pharmaceutical compositions, and methods of treatment of diseases and conditions associated with kinase activity, including PI3K activity, are described herein.

  本文描述了调节激酶活性（包括PI3K活性）的化合物的多态形式，以及与激酶活性（包括PI3K活性）相关的疾病和病情的化学化合物、制药组合物和治疗方法。