法倔唑 | 102676-47-1

• 物质功能分类: 原料药 - 抗肿瘤药 - 其它抗肿瘤药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 咪唑并吡啶类
• 中文名称: 法倔唑
• 中文别名: 4-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-Α]吡啶-5-基)苯腈；4-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯甲腈
• 英文名称: fadrozole
• 英文别名: (-)-5-(p-cyanophenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridine；5-(4-cyanophenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo<1,5-a>pyridine；racemic 5-(p-cyanophenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridine；4-{5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]-pyridin-5-yl}benzonitrile；rac-fadrozole；4-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)-benzonitrile；4-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)benzonitrile
• CAS: 102676-47-1
• 化学式: C₁₄H₁₃N₃
• mdl: MFCD02313480
• 分子量: 223.277
• InChiKey: CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  0°C
• 沸点：
  0°C
• 密度：
  1.20
• 闪点：
  0°C
• 溶解度：
  二甲基亚砜：≥100mg/mL（447.89mM）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.1
• 重原子数：
  17
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.285
• 拓扑面积：
  41.6
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  2

安全信息

• 安全说明：
  S22,S24/25
• 危险类别码：
  R20/21/22
• 危险品运输编号：
  UN 3439
• 海关编码：
  2933990090
• 包装等级：
  III
• 危险类别：
  6.1
• 危险性防范说明：
  P281,P301+P310
• 危险性描述：
  H301,H361
• 储存条件：
  2-8℃

制备方法与用途

生物活性

fadrozole（CGS16949A）是一种有效的、选择性芳香酶抑制剂，IC50为4.5 nM。它对芳香酶的抑制作用比对其他细胞色素P450酶更具选择性。

靶点

Target	Value
芳香酶	4.5 nM

体外研究

fadrozole盐酸盐是一种非常强大的人胎盘和大鼠卵巢芳香酶抑制剂。在哈士蟆卵巢切片中，fadrozole盐酸盐抑制雌激素生成的IC50为0.03 μM；抑制孕酮生成的IC50为120 μM。较高剂量的fadrozole盐酸盐可以抑制其他细胞色素P450依赖性类固醇的合成。

体内研究

fadrozole盐酸盐能够通过口服在未成熟雌性大鼠中抑制由雄烯二酮介导的芳香酶引起的子宫肥大，其半数有效剂量（ED50）为0.03 mg/kg。同样地，在同一模型中，氨基己酰胺也可以产生相同的效果，但其ED50为30 mg/kg。fadrozole盐酸盐可以预防自发性乳腺肿瘤在Sprague-Dawley雌性大鼠中的发展，并减缓雌性大鼠自发性垂体前叶嗜碱性细胞的发展，减少雄性和雌性大鼠中自发性肝癌的数量。在雄性和雌性小鼠中给予fadrozole抑制了17β-雌二醇的产生，伴随有寄生虫数量减少了70%。这种保护作用与雄性小鼠特定细胞免疫反应恢复相关。通过脾脏细胞增加了血清白细胞介素-6（IL-6）水平，并在感染雄性小鼠中其表达增加了10倍。fadrozole治疗使这些水平回归基础值。

化学性质

熔点：117～118℃。 盐酸法屈唑 (Fadrozole Hydrochloride)：C14H13N3·HCl，[102676-96-0]。从异丙醇结晶，熔点231--233℃。溶于水。

用途

芳香酶抑制剂，用于治疗乳腺癌。

生产方法

由相应的羧酸化物在二氯乙烷中，在浓硫酸的存在下通入氨气进行氨解得到。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  法倔唑 生成 FAD286
  参考文献：
  名称：

  芳香酶抑制剂：唑类化合物的合成，生物学活性和结合方式。

  摘要：

  分离了有效的芳香酶法德罗唑盐酸盐3的非甾体抑制剂的对映体，并通过X射线晶体学测定了其绝对构型。根据活性对映异构体4和迄今为止报道的最有效的类固醇抑制剂之一（19R）-10-thiiranylestr-4-ene-3,17-dione，7的分子模型比较，该模型描述了相对提出了芳香酶的吡咯型和甾族抑制剂在酶活性位点的结合模式。建议最活跃的唑类抑制剂中存在的氰基苯基部分模拟芳香酶aserost-4-ene-3,17-dione，1的天然底物的类固醇骨架。

  DOI：

  10.1021/jm00062a012
• 作为产物：
  描述：

  6-(aminomethyl)-2-<4-(ethoxycarbonyl)phenyl>pyridine 在 palladium on activated charcoal 盐酸 、 sodium hydroxide 、 氯化亚砜 、 氨 、 氢气 、 三氯氧磷 作用下， 以 乙醇 、 二氯甲烷 、 氯仿 、 甲苯 为溶剂， 60.0~90.0 ℃ 、275.79 kPa 条件下， 反应 67.5h， 生成 法倔唑
  参考文献：
  名称：

  Fadrozole hydrochloride: a potent, selective, nonsteroidal inhibitor of aromatase for the treatment of estrogen-dependent disease

  摘要：

  A new class of potent, selective, nonsteroidal inhibitors of aromatase have been discovered. The most potent member of this series is fadrozole hydrochloride, CGS 16949 A, 4-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)benzonitrile monohydrochloride, 26a. In addition, the 6,7-dihydropyrrolo[1,2-c]imidazole (21a) and the 6,7,8,9-tetrahydroimidazo[1,5-a]azepine (21b) analogues were synthesized and evaluated. CGS 16949 A's ability to selectively inhibit aromatase (IC50 = 4.5nM) over other cytochrome P-450 enzymes and suppress estrogen production when administered orally make it a suitable candidate to test the potential of an aromatase inhibitor in estrogen-dependent diseases including breast cancer.

  DOI：

  10.1021/jm00106a038
• 作为试剂：
  描述：

  法倔唑盐酸盐 、 β-环糊精 、 水 在 法倔唑 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 以to yield (-)-5-(p-cyanophenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridine, [α]D25 =-89.2° and (+)-5-(p-cyanophenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridine, [α]D25 +85.02°的产率得到法倔唑
  参考文献：
  名称：

  Substituted imidazo[1,5-A]pyridine derivatives and other substituted

  摘要：

  本发明揭示了式I的化合物：##STR1## 其中R.sub.1代表氢、低碳基、取代的低碳基、硝基、卤素、自由、醚化或酯化的羟基、自由、醚化、氧化醚化或酯化的巯基、未取代的、单取代或双取代的氨基、铵离子、自由或功能修饰的磺酸基、自由或功能修饰的甲酰基、C.sub.2-C.sub.20酰基、氰基、自由或功能修饰的羧基；R.sub.2代表氢、低碳基、取代的低碳基、卤素；自由、醚化或酯化的羟基；自由、醚化、氧化醚化或酯化的巯基；自由或功能修饰的羧基或酰基。其7,8-二氢衍生物；以及式I*的化合物：##STR2## 其中n表示0、1、2、3或4，R.sub.1和R.sub.2如上所述，以及其盐；例如作为芳香化酶抑制剂；含有这些化合物的制药组合物；使用这些化合物治疗对哺乳动物的芳香化酶抑制等反应性疾病的方法；制备这些化合物的过程和中间体。

  公开号：

  US04728645A1

文献信息

• [EN] COMPOUNDS AND COMPOSITIONS COMPRISING CDK INHIBITORS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF CANCER<br/>[FR] COMPOSÉS ET COMPOSITIONS COMPRENANT DES INHIBITEURS DES CDK ET MÉTHODES DE TRAITEMENT DU CANCER
  申请人：UNIV GEORGIA STATE RES FOUND

  公开号：WO2010129858A1

  公开（公告）日：2010-11-11

  Disclosed herein are compounds suitable for use as antitumor agents, methods for treating cancer wherein the disclosed compounds are used in making a medicament for the treatment of cancer, methods for treating a tumor comprising, administering to a subject a composition comprising one or more of the disclosed cytotoxic agents, and methods for preparing the disclosed antitumor agents.

  本文披露了适用作抗肿瘤药剂的化合物，用于治疗癌症的方法，其中所披露的化合物用于制备治疗癌症的药物，治疗肿瘤的方法包括向受试者施用包含一种或多种所披露的细胞毒性药剂的组合物，以及制备所披露的抗肿瘤药剂的方法。
• [EN] INHIBITORS OF BRUTON'S TYROSINE KINASE<br/>[FR] INHIBITEURS DE TYROSINE KINASE DE BRUTON
  申请人：BIOCAD JOINT STOCK CO

  公开号：WO2018092047A1

  公开（公告）日：2018-05-24

  The present invention relates to a new compound of formula I: or pharmaceutically acceptable salt, solvate or stereoisomer thereof, wherein: V1 is C or N, V2 is C(R2) or N, whereby if V1 is C then V2 is N, if V1 is C then V2 is C(R2), or if V1 is N then V2 is C(R2); each n, k is independently 0, 1; each R2, R11 is independently H, D, Hal, CN, NR'R", C(O)NR'R", C1-C6 alkoxy; R3 is H, D, hydroxy, C(O)C1-C6 alkyl, C(O)C2-C6 alkenyl, C(O)C2-C6 alkynyl, C1-C6 alkyl; R4 is H, Hal, CN, CONR'R", hydroxy, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy; L is CH2, NH, O or chemical bond; R1 is selected from the group of the fragments, comprising: Fragment 1, Fragment 2, Fragment 3 each A1, A2, A3, A4 is independently CH, N, CHal; each A5, A6, A7, A8, A9 is independently C, CH or N; R5 is H, CN, Hal, CONR'R", C1-C6 alkyl, non-substituted or substituted by one or more halogens; each R' and R" is independently selected from the group, comprising H, C1-C6 alkyl, C1-C6 cycloalkyl, aryl; R6 is selected from the group: [formula II] each R7, R8, R9, R10 is independently vinyl, methylacetylenyl; Hal is CI, Br, I, F, which have properties of inhibitor of Bruton's tyrosine kinase (Btk), to pharmaceutical compositions containing such compounds, and their use as pharmaceuticals for treatment of diseases and disorder.

  本发明涉及一种新的化合物，其化学式为I：或其药学上可接受的盐、溶剂化合物或立体异构体，其中：V1为C或N，V2为C(R2)或N，如果V1为C，则V2为N，如果V1为C，则V2为C(R2)，或者如果V1为N，则V2为C(R2)；每个n，k独立地为0或1；每个R2，R11独立地为H，D，Hal，CN，NR'R"，C(O)NR'R"，C1-C6烷氧基；R3为H，D，羟基，C(O)C1-C6烷基，C(O)C2-C6烯基，C(O)C2-C6炔基，C1-C6烷基；R4为H，Hal，CN，CONR'R"，羟基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基；L为CH2，NH，O或化学键；R1从包括的片段组中选择：片段1，片段2，片段3，每个A1，A2，A3，A4独立地为CH，N，CHal；每个A5，A6，A7，A8，A9独立地为C，CH或N；R5为H，CN，Hal，CONR'R"，C1-C6烷基，未取代或被一个或多个卤素取代；每个R'和R"独立地从包括H，C1-C6烷基，C1-C6环烷基，芳基的组中选择；R6从组中选择：[化学式II]每个R7，R8，R9，R10独立地为乙烯基，甲基乙炔基；Hal为CI，Br，I，F，具有布鲁顿酪氨酸激酶（Btk）抑制剂的性质，以及含有这种化合物的药物组合物，以及它们作为治疗疾病和紊乱的药物的用途。
• [EN] BRUTON'S TYROSINE KINASE INHIBITORS<br/>[FR] INHIBITEURS DE LA TYROSINE KINASE DE BRUTON
  申请人：PFIZER

  公开号：WO2014068527A1

  公开（公告）日：2014-05-08

  Disclosed herein are compounds that form covalent bonds with Bruton's tyrosine kinase (BTK). Methods for the preparation of the compounds are disclosed. Also disclosed are pharmaceutical compositions that include the compounds. Methods of using the BTK inhibitors are disclosed, alone or in combination with other therapeutic agents, for the treatment of autoimmune diseases or conditions, heteroimmune diseases or conditions, cancer, including lymphoma, and inflammatory diseases or conditions. (Formula I)

  本文披露了一种与Bruton's酪氨酸激酶（BTK）形成共价键的化合物。公开了制备这些化合物的方法。还披露了包括这些化合物的药物组合物。公开了使用BTK抑制剂的方法，单独或与其他治疗剂联合治疗自身免疫疾病或症状、异源免疫疾病或症状、癌症，包括淋巴瘤，以及炎症性疾病或症状的方法。 (化学式I)
• THIOL-ENE CLICK CHEMISTRY FOR DRUG CONJUGATES
  申请人：SYSCHEM, INC.

  公开号：US20130323169A1

  公开（公告）日：2013-12-05

  The present invention relates to linker molecules that readily conjugate cellular recognition ligand at one end and drug payload at the other, and are useful in treating or preventing cancer, an autoimmune disease, an inflammatory condition, a central nervous system disorder or an infection. The linker inker molecules of the invention are represented by Formula I, II and III; Linker-Drug compounds represented by Formula IV, V and VI; and Ligand-Linker-Drug conjugates represented by Formula VII, VIII and IX:

  本发明涉及易于在一端结合细胞识别配体和在另一端结合药物载荷的连接分子，并且在治疗或预防癌症、自身免疫疾病、炎症症状、中枢神经系统紊乱或感染方面具有用处。该发明的连接分子由公式I、II和III表示；由公式IV、V和VI表示的连接-药物化合物；以及由公式VII、VIII和IX表示的配体-连接-药物共轭物。
• [EN] PROCESSES FOR MAKING TRIAZOLO[4,5D] PYRAMIDINE DERIVATIVES AND INTERMEDIATES THEREOF<br/>[FR] PROCÉDÉS DE PREPARATION DE DÉRIVÉS DE TRIAZOLO [4,5 D] PYRIMIDINE ET INTERMÉDIAIRES DE CEUX-CI
  申请人：CORVUS PHARMACEUTICALS INC

  公开号：WO2018183965A1

  公开（公告）日：2018-10-04

  Provided herein are, inter alia, methods for making triazolo[4,5]pyramidine derivatives and intermediates thereof that are useful for treating diseases.

  本文提供了制备三氮杂[4,5]吡啶衍生物及其中间体的方法，这些衍生物对治疗疾病有用。