沃利替尼 | 1313725-88-0

• 物质功能分类: 原料药 - 抗肿瘤药 - 替尼类抗肿瘤药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 咪唑并吡啶类
• 中文名称: 沃利替尼
• 英文名称: savolitinib
• 英文别名: volitinib；(S)-1-(1-(imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl)ethyl)-6-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyrazine；AZD6094；HMPL-504；3-[(1S)-1-imidazo[1,2-a]pyridin-6-ylethyl]-5-(1-methylpyrazol-4-yl)triazolo[4,5-b]pyrazine
• CAS: 1313725-88-0
• 化学式: C₁₇H₁₅N₉
• 分子量: 345.366
• InChiKey: XYDNMOZJKOGZLS-NSHDSACASA-N

物化性质

• 熔点：
  205-207°C
• 密度：
  1.55±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于DMSO（少许）、甲醇（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.5
• 重原子数：
  26
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.18
• 拓扑面积：
  91.6
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  6

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  -20℃

制备方法与用途

c-Met激酶抑制剂——沃利替尼（Savolitinib）

沃利替尼（Savolitinib，又名AZD6094/HMPL-504）是中国自主研发的高度选择性口服间质上皮转化因子-酪氨酸激酶抑制剂（MET-TKI）。该药物最初由和黄医药发现，并于2011年与阿斯利康签订了全球专利许可、合作开发和商业化协议。沃利替尼的全球开发计划涵盖非小细胞肺癌（NSCLC）与肾癌（RCC），迄今已在全球超过1000名患者中进行研究，在MET基因突变的非小细胞肺癌、乳头状肾细胞癌、结肠直肠癌及胃癌患者中表现出良好的临床疗效和可接受的安全性。中国国家药品监督管理局（NMPA）已将沃利替尼片治疗MET 14外显子跳跃突变NSCLC的新药上市申请纳入优先审评。

赛沃替尼

2020年11月，和黄医药正式宣布，沃利替尼的中文通用名更改为“赛沃替尼”，以更好地对应其英文通用名Savolitinib。赛沃替尼是一种强效、高选择性的口服小分子MET抑制剂，在多种类型实体瘤中表现出功能异常的受体酪氨酸激酶，促进肿瘤生长、血管新生和转移。截至目前，该药物已在全球超过1000名患者中进行研究，并在多例MET基因异常的肿瘤中显示出良好的临床疗效。

沃利替尼的应用

沃利替尼是一种小分子新型靶向治疗药物，专门用于抑制c-Met受体酪氨酸激酶，适用于多种癌症的治疗。

赛沃替尼的生物活性和靶点

Savolitinib（Volitinib, AZD6094, HMPL-504）是一种新型且有效的MET抑制剂，在多种病例迹象中进行临床研发。其对c-Met和p-Met的IC50分别为5 nM和3 nM，相对于274种激酶展现出高度选择性。

靶点

Target	Value
p-Met (Cell-free assay)	3 nM
c-Met (Cell-free assay)	5 nM

体外研究

Volitinib表现出精确的激酶选择性和效力。在胃癌细胞株面板中，该药物具有高选择性，在cMET调节异常的细胞系中有效抑制细胞生长（EC50范围为0.6 nM/L-12.5 nM/L）。口服生物利用度仅为27.2%，但其总的血浆暴露量较高。在皮下注射U87MG异种移植瘤模型中，Volitinib表现出剂量依赖性的肿瘤抑制作用。

药代动力学

Volitinib具有良好的临床前PK/ADME属性。口服吸收快速（Tmax<2.5 h），血浆暴露量高；其在大鼠、狗和人类中的血浆蛋白结合率分别为60%~60%，40%，80%；组织分布广泛，尤其在肝脏和肾脏中。

总的来说，Volitinib表现出良好的药代动力学特征，在不同动物模型中的吸收、分布、代谢及排泄（ADME）性质良好。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  丁二酸 、 沃利替尼 以 丙酮 为溶剂， 以80 %的产率得到savolitinib hemisuccinate
  参考文献：
  名称：

  WO2024157139A1

  摘要：

  公开号：
• 作为产物：
  描述：

  1-咪唑并[1,2-A]吡啶-6-基乙酮 在 sodium tetraborate decahydrate 、 磷酸吡哆醛 、 氨 、 amine transaminase-436 、 异丙基氨盐酸盐 、 potassium carbonate 、 溶剂黄146 、 N,N-二异丙基乙胺 、 sodium hydroxide 、 sodium nitrite 作用下， 以 N-甲基吡咯烷酮 、 二氯甲烷 、 水 、 二甲基亚砜 、 仲丁醇 为溶剂， 反应 82.08h， 生成 沃利替尼
  参考文献：
  名称：

  [EN] IMPROVED METHOD FOR THE MANUFACTURE OF 3-[(1S)-1-IMIDAZO[1,2-A]PYRIDIN-6-YLETHYL]-5-(1-METHYLPYRAZOL-4-YL)TRIAZOLO[4,5-B]PYRAZINE AND POLYMORPHIC FORMS THEREOF
  [FR] PROCÉDÉ AMÉLIORÉ POUR LA FABRICATION DE 3-[(1S)-1-IMIDAZO[1,2-A]PYRIDIN-6-YLÉTHYL]-5-(1-MÉTHYLPYRAZOL-4-YL)TRIAZOLO[4,5-B]PYRAZINE ET SES FORMES POLYMORPHES

  摘要：

  这项规范通常涉及一种改进的方法，用于制造3-[(lS)-l -咪唑[1,2-a]吡啶-6-基乙基]-5-(l-甲基吡唑-4-基)三唑并[4,5-b]吡嗪(I)，或其药用盐；其多晶形式；以及在制造这类化合物及其盐时有用的中间体。公式(I)。

  公开号：

  WO2020053198A1

文献信息

• [EN] CERTAIN TRIAZOLOPYRIDINES AND TRIAZOLOPYRAZINES, COMPOSITIONS THEREOF AND METHODS OF USE THEREFOR<br/>[FR] CERTAINES TRIAZOLOPYRIDINES ET TRIAZOLOPYRAZINES, LEURS COMPOSITIONS ET LEURS PROCEDES D'UTILISATION
  申请人：HUTCHISON MEDIPHARMA LTD

  公开号：WO2011079804A1

  公开（公告）日：2011-07-07

  Provided are certain triazolopyridines and triazolopyrazines, compositions thereof and methods of use therefor.

  提供了某些三唑吡啶和三唑吡嗪，以及它们的组成物和使用方法。
• CERTAIN TRIAZOLOPYRIDINES AND TRIAZOLOPYRAZINES, COMPOSITIONS THEREOF AND METHODS OF USE THEREFOR
  申请人：SU Wei-Guo

  公开号：US20120245178A1

  公开（公告）日：2012-09-27

  Provided are certain triazolopyridines and triazolopyrazines, compositions thereof and methods of use therefor.

  提供了某些三唑吡啶和三唑吡嗪，以及它们的组成物和使用方法。
• [EN] PROCESS FOR PREPARATION OF SAVOLITINIB AND ITS INTERMEDIATES<br/>[FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION DE SAVOLITINIB ET DE SES INTERMÉDIAIRES
  申请人：DR REDDYS LABORATORIES LTD

  公开号：WO2021229605A1

  公开（公告）日：2021-11-18

  The present application relates to a process for preparation of chiral amine fragment (IV) of savolitinib. The present application also relates to a process for preparation of savolitinib using the chiral amine (IV), as prepared by the process of the present application. The present application also discloses new intermediates useful for the synthesis of savolitinib. The present application further relates to crystalline forms of savolitinib, namely AA1, formic acid solvate and AA2. The present application also relates to amorphous solid dispersion of savolitinib.

  本申请涉及一种制备萨沃利替尼手性胺基片段（IV）的方法。本申请还涉及一种使用由本申请方法制备的手性胺基（IV）制备萨沃利替尼的方法。本申请还揭示了用于合成萨沃利替尼的新中间体。本申请还涉及萨沃利替尼的晶体形式，即AA1、甲酸溶剂和AA2。本申请还涉及萨沃利替尼的非晶固体分散体。
• Quinazoline Inhibitors of activating mutant forms of Epidermal Growth Factor Receptor
  申请人：AstraZeneca AB

  公开号：US20150320751A1

  公开（公告）日：2015-11-12

  The invention relates to compounds of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof: which possess inhibitory activity against activating mutant forms of EGFR, and are accordingly useful for their anti-cancer activity and in methods of treatment of the human or animal body. The invention also relates to processes for the manufacture of the compounds, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, to pharmaceutical compositions containing them and to their use in the manufacture of medicaments of use in the production of an anti-cancer effect in a warm-blooded animal such as man.

  该发明涉及公式（I）的化合物或其药学上可接受的盐：该化合物具有抑制EGFR活化突变形式的活性，因此在抗癌活性及人体或动物体的治疗方法中有用。该发明还涉及制造该化合物或其药学上可接受的盐的过程，包含它们的制药组成物以及它们在制造用于在温血动物（如人）中产生抗癌效果的药物中的应用。
• QUINAZOLINE INHIBITORS OF ACTIVATING MUTANT FORMS OF EPIDERMAL GROWTH FACTOR RECEPTOR
  申请人：AstraZeneca AB

  公开号：US20160340342A1

  公开（公告）日：2016-11-24

  The invention relates to compounds of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof: which possess inhibitory activity against activating mutant forms of EGFR, and are accordingly useful for their anti-cancer activity and in methods of treatment of the human or animal body. The invention also relates to processes for the manufacture of the compounds, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, to pharmaceutical compositions containing them and to their use in the manufacture of medicaments of use in the production of an anti-cancer effect in a warm-blooded animal such as man.

  本发明涉及化合物I的公式，或其药学上可接受的盐：其具有抑制EGFR激活突变形式的活性，因此对于其抗癌活性以及在治疗人类或动物体的方法中是有用的。本发明还涉及制造该化合物或其药学上可接受的盐的过程，含有它们的制药组合物以及它们在制造用于在温血动物（如人类）中产生抗癌效果的药物的制剂中的使用。