环巴胺抑制剂1 | 1042224-63-4

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 咪唑并吡啶类
• 中文名称: 环巴胺抑制剂1
• 英文名称: 6-(imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-N-(piperidin-4-yl)pyridin-2-amine
• 英文别名: IRAK inhibitor 1；6-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl-N-piperidin-4-ylpyridin-2-amine
• CAS: 1042224-63-4
• 化学式: C₁₇H₁₉N₅
• 分子量: 293.371
• InChiKey: HUYUPQNBDBTPQQ-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 密度：
  1.32
• 溶解度：
  不溶于乙醇；不溶于水； DMSO 中≥14.4 mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.8
• 重原子数：
  22
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.29
• 拓扑面积：
  54.2
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  4

制备方法与用途

概述

环巴胺（cyclopamine）是一种异甾体类生物碱，因其致畸作用在上世纪60年代被发现。最新研究表明，它是一种Hedgehog通路抑制剂，并且对多种肿瘤具有良好的抑制效果。作为潜在的抗肿瘤药物，环巴胺引起了国内外广泛的关注与研究。

20世纪中期，在美国爱达荷州某些地区的羊羔畸形率远高于其他地区，特别是头部单眼畸形现象显著。美国有毒植物研究实验室的Keeler等人长期研究该现象，并于1964年确认山藜芦（Veratrum californicum）中的一种甾体类生物碱为主要致畸成分，随后在1967年确定其结构。这一发现同样在日本学者Masamune等人的研究中得到验证，他们从毛叶藜芦（Veratrum grandiflorum）中分离出同样的生物碱。

环巴胺的致畸作用使其于上世纪60年代至80年代的研究仅限于此。直到90年代中期，研究人员发现环巴胺是一种Hedgehog信号通路抑制剂，从而解释了其致畸机制。由于Hedgehog信号通路与多种肿瘤的发生有关联，环巴胺作为潜在的抗肿瘤药物引起了全球研究热潮。

生物活性

IRAK抑制剂1是一种有效的IRAK-4抑制剂，IC50值为216 nM；对JNK-1和JNK-2的微弱抑制作用分别为3.801 μM和＞10 μM。

靶点

• IRAK抑制剂1在IRAK-4酶活性测定中的IC50为216 nM，而对JNK-1和JNK-2的活性分别为3.801 μM和＞10 μM。

体外研究

IRAK抑制剂1在IRAK-4酶活性测定中表现出显著的效果，但对其它两种激酶JNK-1和JNK-2的作用较弱。IRAK-4是IRAK家族的一个新成员，具有独特的功能特性，与Pelle最为接近。内源性IRAK-4在IL-1依赖条件下能够与IRAK-1和TRAF6相互作用，并能激活NF-κB及丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）途径。

最引人注目的是，与其他IRAKs不同，IRAK-4依赖其激酶活性来激活NF-κB。此外，IRAK-4能够磷酸化IRAK-1，过表达的野生型或突变体IRAK-4都能阻断IL-1诱导的IRAK-1活化及其修饰作用，表明IRAK-4在Toll/IL-1受体信号传导早期阶段发挥关键作用。与其它IRAKs相似，IRAK-4也能够激活类似信号转导路径，即NF-κB和MAPK途径。

总的来说，IRAK-4是一个具有活性激酶功能的蛋白质，并依赖其激酶活性来激活NF-κB。它可能在IRAK-1上游作为其活化剂发挥作用。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  在 盐酸 、 甲醇 作用下， 以 乙醚 、 二氯甲烷 为溶剂， 生成 环巴胺抑制剂1
  参考文献：
  名称：

  IRAK-4 inhibitors. Part II: A structure-based assessment of imidazo[1,2-a]pyridine binding

  摘要：

  A potent IRAK-4 inhibitor was identified through routine project cross screening. The binding mode was inferred using a combination of in silico docking into an IRAK-4 homology model, surrogate crystal structure analysis and chemical analogue SAR. (C) 2008 Elsevier Ltd. All rights reserved.

  DOI：

  10.1016/j.bmcl.2008.04.039

文献信息

• IRAK DEGRADERS AND USES THEREOF
  申请人：Kymera Therapeutics, Inc.

  公开号：US20190192668A1

  公开（公告）日：2019-06-27

  The present invention provides compounds, compositions thereof, and methods of using the same.

  本发明提供了化合物、其组合物以及使用这些化合物的方法。
• [EN] N-(1H-IMIDAZOL-2-YL)BENZAMIDE COMPOUND AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING THE SAME AS ACTIVE INGREDIENT<br/>[FR] COMPOSÉ DE N-(1H-IMIDAZOL-2-YL)BENZAMIDE ET COMPOSITION PHARMACEUTIQUE LE COMPRENANT EN TANT QUE PRINCIPE ACTIF
  申请人：KAINOS MEDICINE INC

  公开号：WO2021066559A1

  公开（公告）日：2021-04-08

  N-(1H-imidazol-2-yl)benzamide compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt, a prodrug, a solvate, or a stereoisomer thereof which is a novel compound exhibiting excellent inhibitory activity against IRAK-4, can be used without side effects for efficient prevention and treatment of diseases mediated by IRAK-4 receptors, particularly autoimmune diseases or lymphomas.

  N-(1H-咪唑-2-基)苯甲酰胺化合物的化学式(I)，或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物或立体异构体，是一种新型化合物，表现出对IRAK-4的优异抑制活性，可用于高效预防和治疗由IRAK-4受体介导的疾病，特别是自身免疫疾病或淋巴瘤，且无副作用。
• Therapeutic Combinations of an IRAK4 Inhibitor and a BTK Inhibitor
  申请人：Acerta Pharma B.V.

  公开号：US20170035881A1

  公开（公告）日：2017-02-09

  Therapeutic combinations of an interleukin-1 receptor-associated kinase 4 (IRAK4) inhibitor and a Bruton's tyrosine kinase (BTK) inhibitor are described. In some embodiments, the invention provides pharmaceutical compositions comprising combinations of an IRAK4 inhibitor and a BTK inhibitor, and methods of using the pharmaceutical compositions for treating a disease, in particular a cancer.

  描述了一种白细胞介素-1受体相关激酶4（IRAK4）抑制剂和布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂的治疗组合。在某些实施例中，本发明提供了包含IRAK4抑制剂和BTK抑制剂组合的药物组合物，以及使用这些药物组合物治疗疾病，特别是癌症的方法。
• [EN] IRAK DEGRADERS AND USES THEREOF<br/>[FR] AGENTS DE DÉGRADATION D'IRAK ET LEURS UTILISATIONS
  申请人：KYMERA THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2022125790A1

  公开（公告）日：2022-06-16

  The present invention provides compounds, compositions thereof, and methods of using the same.

  本发明提供了化合物、其组合物以及使用它们的方法。
• [EN] DOUBLE DEGRADERS AND USES THEREOF<br/>[FR] AGENTS DE DÉGRADATION DOUBLES ET LEURS UTILISATIONS
  申请人：KYMERA THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2022087216A1

  公开（公告）日：2022-04-28

  The present invention provides compounds, compositions thereof, and methods of using the same.

  本发明提供化合物、其组合物以及使用它们的方法。