海湾41-4109外消旋 | 298708-79-9

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪类
• 中文名称: 海湾41-4109外消旋
• 中文别名: 3-羟基-2-吡咯烷酮
• 英文名称: Bay 41-4109
• 英文别名: Bay 41-4109 racemate；methyl 4-(2-chloro-4-fluorophenyl)-2-(3,5-difluoropyridin-2-yl)-6-methyl-1,4-dihydropyrimidine-5-carboxylate
• CAS: 298708-79-9
• 化学式: C₁₈H₁₃ClF₃N₃O₂
• 分子量: 395.768
• InChiKey: FVNJBPMQWSIGJK-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 溶解度：
  DMSO:89.5(最大浓度 mg/mL);226.14(最大浓度 mM)乙醇:11.0(最大浓度 mg/mL);27.79(最大浓度 mM)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.1
• 重原子数：
  27
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.17
• 拓扑面积：
  63.6
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  7

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  2-8℃

制备方法与用途

生物活性

BAY 41-4109 racemate（BAY41-4109 Racemic）是 BAY 41-4109 的R-异构体和S-异构体的混合物。这是一种抗病毒化合物，能够抑制人类乙型肝炎病毒（HBV），其IC50值为53 nM。

靶点

目标	值
HBV衣壳蛋白	53 nM

体外研究

BAY 41-4109 能够加速并引导衣壳组装的体外过程。这种化合物能稳定前形成的衣壳，直到每两个二聚体中有1个抑制分子为止。BAY 41-4109 在HepG2.2.15细胞中对HBV DNA释放和细胞质HBcAg水平具有相似抑制效果，IC50分别为32.6 nM和132 nM。HBV DNA 和 HBcAg 的抑制呈剂量依赖性，表明抗HBV机制与HBcAg的抑制速率相关。

体内研究

BAY 41-4109 在肝内和血浆中均表现出对病毒DNA的剂量依赖性减少效果，其疗效与3TC相似。在乙型肝炎转基因小鼠的肝脏中，BAY 41-4109 能够降低HBcAg水平。体内外药动力学研究表明，该化合物具有快速吸收特性，在小鼠中的生物利用度为30%，并在大鼠和狗中表现出剂量比例一致的血浆浓度，约为60%。体内研究发现，BAY 41-4109通过针对病毒衣壳的作用机制抑制了病毒产生。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  海湾41-4109外消旋 在 N-溴代丁二酰亚胺(NBS) 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 四氯化碳 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 2.0h， 生成 (S)-4-[(R)-6-(2-chloro-4-fluoro-phenyl)-2-(3,5-difluoro-pyridin-2-yl)-5-methoxycarbonyl-3,6-dihydro-pyrimidin-4-ylmethyl]-morpholine-3-carboxylic acid
  参考文献：
  名称：

  Discovery and Pre-Clinical Characterization of Third-Generation 4-H Heteroaryldihydropyrimidine (HAP) Analogues as Hepatitis B Virus (HBV) Capsid Inhibitors

  摘要：

  Described herein are the discovery and structure activity relationship (SAR) studies of the third-generation 4-H heteroaryldihydropyrimidines (4-H HAPs) featuring the introduction of a C6 carboxyl group as novel HBV capsid inhibitors. This new series of 4-H HAPs showed improved anti-HBV activity and better drug-like properties compared to the first- and second-generation 4-H HAPs. X-ray crystallographic study of.analogue 12 (HAP_iR01) with Cp149 Y132A mutant hexamer clearly elucidated the role of C6 carboxyl group played for the increased binding affinity, which formed strong hydrogen' onding interactions with capsid protein and coordinated waters. The representative analogue 10 (HAP_R10) was extensively characterized in vitro (ADMET) and in vivo (mouse PK and PD) and subsequently selected for further devehipffientas oral anti-HBV infection agent.

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.7b00083
• 作为产物：
  描述：

  2-氰基-3,5-二氟吡啶 在 sodium methylate 、 potassium acetate 作用下， 以 甲醇 、 2,2,2-三氟乙醇 为溶剂， 反应 19.0h， 生成 海湾41-4109外消旋
  参考文献：
  名称：

  Discovery and Pre-Clinical Characterization of Third-Generation 4-H Heteroaryldihydropyrimidine (HAP) Analogues as Hepatitis B Virus (HBV) Capsid Inhibitors

  摘要：

  Described herein are the discovery and structure activity relationship (SAR) studies of the third-generation 4-H heteroaryldihydropyrimidines (4-H HAPs) featuring the introduction of a C6 carboxyl group as novel HBV capsid inhibitors. This new series of 4-H HAPs showed improved anti-HBV activity and better drug-like properties compared to the first- and second-generation 4-H HAPs. X-ray crystallographic study of.analogue 12 (HAP_iR01) with Cp149 Y132A mutant hexamer clearly elucidated the role of C6 carboxyl group played for the increased binding affinity, which formed strong hydrogen' onding interactions with capsid protein and coordinated waters. The representative analogue 10 (HAP_R10) was extensively characterized in vitro (ADMET) and in vivo (mouse PK and PD) and subsequently selected for further devehipffientas oral anti-HBV infection agent.

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.7b00083

文献信息

• [EN] HETEROARYLDIHYDROPYRIMIDINE DERIVATIVES AND METHODS OF TREATING HEPATITIS B INFECTIONS<br/>[FR] DÉRIVÉS D'HÉTÉROARYLDIHYDROPYRIMIDINE ET PROCÉDÉS DE TRAITEMENT D'INFECTIONS PAR LE VIRUS DE L'HÉPATITE B
  申请人：JANSSEN PHARMACEUTICA NV

  公开号：WO2021121363A1

  公开（公告）日：2021-06-24

  Provided herein are compounds useful for the treatment of HBV infection in a subject in need thereof, pharmaceutical compositions thereof, and methods of inhibiting, suppressing, or preventing HBV infection in the subject.

  本文提供了一些对需要治疗HBV感染的受试者有用的化合物，以及它们的药物组成和抑制、抑制或预防受试者HBV感染的方法。
• Medicaments against viral diseases
  申请人：——

  公开号：US20030232842A1

  公开（公告）日：2003-12-18

  Novel dihydropyrimidines and combinations thereof with other antiviral agents, suitable for combating HBV infections.

  新型二氢嘧啶和其他抗病毒药物的组合，适用于对抗HBV感染。
• Dihydropyrimidines
  申请人：Bayer Aktiengesellschaft

  公开号：US20040167135A1

  公开（公告）日：2004-08-26

  The invention relates to compounds of the general formulae (I) and (Ia) 1 The invention furthermore relates to processes for preparing the compounds of the formulae (I) and (Ia) and to their use as medicaments, in particular for the treatment and prophylaxis of hepatitis B.

  该发明涉及通式(I)和(Ia)的化合物。此外，该发明还涉及制备通式(I)和(Ia)化合物的方法，以及它们作为药物的用途，特别是用于治疗和预防乙型肝炎。
• Design and Synthesis of Hepatitis B Virus (HBV) Capsid Assembly Modulators and Evaluation of Their Activity in Mammalian Cell Model
  作者：Karina Spunde、Brigita Vigante、Unda Nelda Dubova、Anda Sipola、Irena Timofejeva、Anna Zajakina、Juris Jansons、Aiva Plotniece、Karlis Pajuste、Arkadij Sobolev、Ruslan Muhamadejev、Kristaps Jaudzems、Gunars Duburs、Tatjana Kozlovska

  DOI：10.3390/ph15070773

  日期：——

  The most efficient were the HAP class compounds—dihydropyrimidine 5-carboxylic acid n-alkoxyalkyl esters, which induced the formation of incorrectly assembled capsid products and their accumulation within the cells. HBc product accumulation in the cells was not detected with the reference HAP compound Bay 41-4109, suggesting different modes of action. A significant antiviral effect and substantially

  背景：衣壳组装调节剂 (CAM) 已成为一类有前途的抗病毒药物。我们研究了 21 种新设计和合成的 CAM，包括杂芳基二氢嘧啶化合物 (HAP)、它们的类似物和标准化合物对乙型肝炎病毒 (HBV) 衣壳组装的影响。方法：由外源递送的重组甲病毒 RNA 复制子驱动的 HBV 核心 (HBc) 基因的细胞质表达被用于在哺乳动物细胞中高水平生产全长 HBc 蛋白。通过天然琼脂糖凝胶免疫印迹分析、电子显微镜检查和抑制 HepG2.2.15 HBV 产生细胞系中的病毒粒子分泌来评估 HBV 衣壳组装。诱导拟合对接模拟用于模拟合成化合物和 HBc 的结构关系。结果：n-烷氧基烷基酯，其诱导错误组装的衣壳产物的形成及其在细胞内的积累。参考 HAP 化合物 Bay 41-4109 未检测到细胞中的 HBc 产物积累，表明不同的作用模式。两种合成化合物显示出显着的抗病毒作用和显着降低的毒性。结论：两种新的 HAP
• Method for separating methyl 4-(2-chloro-4-fluorophenyl)-2-(3,5-difluoro-2-pyridinyl)-6-methyl-1,4-dihydro-5-pyrimidine-carboxylate-racemate
  申请人：——

  公开号：US20040242878A1

  公开（公告）日：2004-12-02

  The enantiomers of methyl 4-(2-chloro-4-fluorphenyl)-2-(3,5-difluoro-2-pyridinyl)-6-methyl-1,4-dihydro-5-pyrimidinecarhoxylate can be separated with the aid of (−)-camphanic acid.

  4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(3,5-二氟-2-吡啶基)-6-甲基-1,4-二氢-5-嘧啶甲氧基甲酸甲酯的对映体可借助 (-)- 樟脑酸进行分离。