(3R,4S)-3-羟基-4-苯基-2-氮杂环丁酮 | 132127-34-5

• 物质功能分类: 医药中间体 - 原料药中间体
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 内酰胺类
• 中文名称: (3R,4S)-3-羟基-4-苯基-2-氮杂环丁酮
• 中文别名: 紫杉醇侧链S1；(3R,4S)-3-羟基-4-苯基-2-氮杂环丁烷酮
• 英文名称: (3R,4S)-3-hydroxy-4-phenylazetidin-2-one
• 英文别名: (3R,4S)-3-hydroxy-4-phenyl-2-azetidinone；(3R-cis)-3-hydroxy-4-phenyl-2-azetidinone
• CAS: 132127-34-5
• 化学式: C₉H₉NO₂
• mdl: MFCD07368374
• 分子量: 163.176
• InChiKey: FBZSDKXFQUKDLD-JGVFFNPUSA-N

物化性质

• 熔点：
  187-188°C
• 比旋光度：
  [a]D25=+182o, c=0.65 in MeOH
• 沸点：
  430.4±45.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.308
• 溶解度：
  可溶于DMSO（少许）、甲醇（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.2
• 重原子数：
  12
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.222
• 拓扑面积：
  49.3
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  2

安全信息

• 海关编码：
  2933790090
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  0-10°C；应避免加热。

制备方法与用途

概述

(3R,4S)-3-羟基-4-苯基-2-氮杂环丁酮，简称(-)β-内酰胺，是一种非常有潜力的手性药物中间体。它有两种异构体：（3R,4S）构型和（3S,4R）构型，其中（3R,4S）构型的衍生物紫杉醇侧链C-13是制备癌症临床化疗中最具应用前景的新药之一——多西紫杉醇的重要手性前体。

应用

(3R,4S)-3-羟基-4-苯基-2-氮杂环丁酮可用作有机合成中间体和医药中间体，主要用于实验室研发过程和化工医药合成过程中，主要作为紫杉醇侧链。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (3R,4S)-3-羟基-4-苯基-2-氮杂环丁酮 在 盐酸 、 4-二甲氨基吡啶 、 对甲苯磺酸 、 lithium hexamethyldisilazane 作用下， 以 四氢呋喃 、 水 为溶剂， 反应 15.0h， 生成 卡巴他赛
  参考文献：
  名称：

  一种高纯度卡巴他赛中间体的制备方法

  摘要：

  本发明属于药物合成技术领域，具体涉及化合物(2α，5β，7β，10β，13α)-4-(乙酰氧基)-13-({(2R，3S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2--[2-甲氧基-2-丙-2-基)氧基]-3-苯基丙酰基}氧基)-1，7，10-三甲氧基-9-氧代-5，20-环氧-11-烯-2-基苯甲酸酯(化合物II，即“7，10，13-三甲氧基-10-DAB”)。本发明还涉及高纯度(2α，5β，7β，10β，13α)-4-(乙酰氧基)-13-({(2R，3S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2--[2-甲氧基-2-丙-2-基)氧基]-3-苯基丙酰基}氧基)-1-羟基-7，10-二甲氧基-9-氧代-5，20-环氧-11-烯-2-基苯甲酸酯(化合物1)的制备方法，所述制备方法包括硅胶色谱柱层析和重结晶的步骤，通过所述制备方法制得的化合物I中所含杂质化合物ＩI和化合物III的含量显著降低。所述化合物I、III可用于制备抗癌药卡巴他赛。

  公开号：

  CN103664837B
• 作为产物：
  描述：

  (3R-cis)-3-acetyloxy-4-phenyl-2-azetidinone 在 碳酸氢钠 、 sodium carbonate 作用下， 以82%的产率得到(3R,4S)-3-羟基-4-苯基-2-氮杂环丁酮
  参考文献：
  名称：

  A new synthetic route to (3R,4S)-3-hydroxy-4-phenylazetidin-2-one as a taxol side chain precursor

  摘要：

  A new synthetic route to (3R,4S)-3-hydroxy-4-phenylazetidin-2-one an important precursor for the paclitaxel side chain, has been developed using intramolecular cyclization of N-(p-methoxyphenyl) (2S,3R)-2-acetoxy-3-bromo-3-phenylpropionamide which can be easily obtained by catalytic asymmetric dihydroxylation of N-(p-methoxyphenyl)-trans-cinnamide, followed by bromoacetylation. (C) 1998 Elsevier Science Ltd. All rights reserved.

  DOI：

  10.1016/s0957-4166(98)00049-4

文献信息

• New and efficient approaches to the semisynthesis of taxol and its C-13 side chain analogs by means of β-lactam synthon method
  作者：Iwao Ojima、Ivan Habus、Mangzhu Zhao、Martine Zucco、Young Hoon Park、Chung Ming Sun、Thierry Brigaud

  DOI：10.1016/s0040-4020(01)91210-4

  日期：1992.1

  Highly efficient chiral ester enolate-imine condensation giving 3-hydroxy-4-aryl-β-lactams with excellent enantiomeric purity is successfully applied to the asymmetric synthesis of the enantiomerically pure taxol C-13 side chain, N-benzoyl-(2R,3S)-3-phenyl-isoserine and its analogs. (3R,4S)-N-benzoyl-3-(1-ethoxyethoxy)-4-phenyl-2-azetidinone readily derived from the 3-hydroxy-4-phenyl-β-lactam is coupled

  高效手性酯烯酸酯-亚胺缩合可产生具有优异对映体纯度的3-羟基-4-芳基-β-内酰胺，已成功用于对映体纯紫杉醇C-13侧链N-苯甲酰基-（2 R， 3 S）-3-苯基-异丝氨酸及其类似物。易于衍生自3-羟基-4-苯基-β-内酰胺的（3 R，4 S）-N-苯甲酰基-3-（1-乙氧基乙氧基）-4-苯基-2-氮杂环丁酮与受保护的浆果赤霉素III偶联，然后通过脱保护得到光学纯的紫杉醇和高产率的10-脱乙酰基7,10-双（Troc）-紫杉醇。完全分配的1 H，13显示并讨论了由此合成的紫杉醇的C和2D（COSY和HETCOR）NMR光谱。
• Synthesis of biologically active taxol analogs with modified phenylisoserine side chains
  作者：Gunda I. Georg、Zacharia S. Cheruvallath、Richard H. Himes、Magdalena R. Mejillano、Charles T. Burke

  DOI：10.1021/jm00100a031

  日期：1992.10

  the first synthesis and biological evaluation of taxol derivatives with substituted phenyl rings at the C-13 N-benzoyl-(2'R,3'S)-3'-phenylisoserine side chain of taxol (1). Two taxol derivatives were synthesized, one possessing a N-(p-chlorobenzoyl)-(2'R,3'S)-3'-phenylisoserine side chain (2) and the other one a N-benzoyl-(2'R,3'S)-3'-(p-chlorophenyl)isoserine side chain (3). The synthesis of the novel

  紫杉酚（1）是一种高效的抗肿瘤药，通过促进细胞中稳定的微管的组装发挥其作用机理。我们正在报道关于紫杉醇的C-13 N-苯甲酰基-（2'R，3'S）-3'-苯基异丝氨酸侧链上带有取代苯环的紫杉醇衍生物的首次合成和生物学评估（1）。合成了两种紫杉醇衍生物，一种具有N-（对氯苯甲酰基）-（2'R，3'S）-3'-苯基异丝氨酸侧链（2），另一种具有N-苯甲酰基-（2'R，3'S） -3'-（对氯苯基）异丝氨酸侧链（3）。通过酯烯酸酯-亚胺环缩合反应的不对称合成3-羟基-4-芳基-2-氮杂环丁酮衍生物，实现了新型苯基异丝氨酸侧链的合成。将2-氮杂环丁酮14和15分别用对氯苯甲酰氯和苯甲酰氯酰化，以形成N-酰基β-内酰胺16和17。随后将16和17偶联到7-（三乙基甲硅烷基）浆果赤霉素III（6）在吡啶和DMAP的存在下，在除去保护基团之后，以优异的产率提供了所需的紫杉醇类似物2和3。在微管蛋白组装测
• 一种拉洛他赛手性侧链的合成工艺
  申请人：福建紫杉园生物有限公司

  公开号：CN109485593A

  公开（公告）日：2019-03-19

  一种拉洛他赛手性侧链的合成工艺，以(3R,4S)‑3‑羟基‑4‑苯基‑2‑氮杂环丁酮为起始原料，采用一锅法，将其先与乙烯基乙醚缩合、再与BOC‑酸酐缩合直接得到拉洛他赛手性侧链，其特点为步骤短，降低了原料损耗，直接用合适的溶剂重结晶即可；此外，拉洛他赛手性侧链合成过程中，后处理极为简单，正己烷极性小，只有本产品能溶解其中，杂质通过简单的过滤便能一次性除去，产品的纯度达到99.5%。
• Studies on Stereoselective [2+2] Cycloadditions between N,N-Dialkylhydrazones and Ketenes
  作者：Eloísa Martín-Zamora、Ana Ferrete、José M. Llera、Jesús M. Muñoz、Rafael R. Pappalardo、Rosario Fernández、José M. Lassaletta

  DOI：10.1002/chem.200400452

  日期：2004.12.3

  chiral, non-racemic N,N-dialkylhydrazones 1 and functionalized ketenes constitute an efficient methodology for the stereoselective construction of the beta-lactam ring. The potential for fine tuning of the dialkylamino auxiliary structure, the availability of a high-yielding deprotection method for the release of the free azetidinones, and the high thermal and chemical stability of hydrazones as N-dialkylamino

  手性，非外消旋的N，N-二烷基alkyl唑酮1和官能化的烯酮之间的类Staudinger样环加成反应构成了β-内酰胺环立体选择性构建的有效方法。强调了二烷基氨基辅助结构的微调潜力，释放游离氮杂环丁酮的高产脱保护方法的可用性以及作为N-二烷基氨基亚胺的high的高热稳定性和化学稳定性，是其关键要素。该策略的成功。关于通用性，这最后一个方面特别重要：甚至来自易于烯化的醛或甲醛的也反应生成相应的具有高化学和立体化学收率的环加合物。β-氨基-α-羟酸（2R，3S）-苯基异丝氨酸（42）和（2R，作为该程序的合成效用的说明性实例，完成了3S）-去甲他汀（45）的制备。通过从头算的方法研究了g系列助剂的环加成模型系统。收集到的结果通过两性离子中间体支持了两步机理，并根据the的Re面的优选向外环加成解释了观察到的绝对和相对立体化学。
• Beta-lactam synthesis
  申请人：Vu Phong

  公开号：US20060281914A1

  公开（公告）日：2006-12-14

  The present invention is directed to a process for the preparation of β-lactams. Generally, an imine is cyclocondensed with a ketene acetal or enolate to form the β-lactam product in a “one pot” synthesis, this process is generally performed at a higher temperature than conventional processes.

  本发明涉及一种制备β-内酰胺的方法。通常，亚胺与酮乙缩醛或烯醇酸盐进行环缩合成β-内酰胺产物，这种“一锅法”合成过程通常在比传统工艺更高的温度下进行。