(3R,4S)-4-苯基-3-[(三乙基硅烷基)氧基]-2-氮杂环丁酮 | 149140-54-5

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 内酰胺类
• 中文名称: (3R,4S)-4-苯基-3-[(三乙基硅烷基)氧基]-2-氮杂环丁酮
• 中文别名: 多烯紫杉醇/侧链硅化物(不含保护基)；2-氮杂环丁酮,4-苯基-3-[(三乙基甲硅烷基)氧基]-,(3R,4S)-；2-氮杂环丁酮，4-苯基-3-[(三乙基甲硅烷基)氧基]-，(3R，4S)-
• 英文名称: (3R,4S)-3-triethylsilyloxy-4-phenylazetidin-2-one
• 英文别名: (3R,4S)-4-phenyl-3-triethylsilyloxyazetidin-2-one；4-phenyl-3-triethylsilanyloxy-azetidin-2-one；(3R,4S)-4-Phenyl-3-triethylsilyloxy-2-azetidinone；(3R,4S)-3-[(Triethylsilyl)oxy]-4-phenyl-2-azetidinone
• CAS: 149140-54-5
• 化学式: C₁₅H₂₃NO₂Si
• 分子量: 277.439
• InChiKey: FZWHCVWKYWKZHE-UONOGXRCSA-N

物化性质

• 熔点：
  69-72°C
• 沸点：
  393.2±42.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.04±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于氯仿（少许）、乙酸乙酯（少许）、甲醇（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.25
• 重原子数：
  19
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.53
• 拓扑面积：
  38.3
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  2

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (3R,4S)-4-苯基-3-[(三乙基硅烷基)氧基]-2-氮杂环丁酮 在 4-二甲氨基吡啶 、 N,N-二异丙基乙胺 、 lithium hexamethyldisilazane 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 5.17h， 生成
  参考文献：
  名称：

  The discovery of BMS-275183: an orally efficacious novel taxane

  摘要：

  The evolution of 2, a C-4-methylcarbonate analogue of paclitaxel with minimal oral bioavailability and oral efficacy, into its C-3'-t-butyl-3'-N-t-butyloxycarbonyl analogue (15i), a novel taxane with oral efficacy in preclinical models that is comparable to iv administered paclitaxel, is described. (C) 2003 Elsevier Ltd. All rights reserved.

  DOI：

  10.1016/s0968-0896(03)00495-4
• 作为产物：
  描述：

  (3R-cis)-3-acetyloxy-4-phenyl-2-azetidinone 在 氢氧化钾 作用下， 以 吡啶 、 水 为溶剂， 生成 (3R,4S)-4-苯基-3-[(三乙基硅烷基)氧基]-2-氮杂环丁酮
  参考文献：
  名称：

  A convenient synthesis of the paclitaxel side-chain via a diastereoselective Staudinger reaction

  摘要：

  The N-benzylidene derivative of (S)-(-)-1-(p-methoxyphenyl)propyl-1-amine, obtained by a new resolution procedure, exhibits moderate selectivity in the reaction with 2-acetoxyketene; the (S)-(-)-1-(p-methoxyphenyl)propyl group can be oxidatively cleaved from the resultant beta-lactam, an important precursor for taxane semi-synthesis. (C) 1998 Elsevier Science Ltd. All rights reserved.

  DOI：

  10.1016/s0040-4039(98)00548-6

文献信息

• Ferrocenyl Paclitaxel and Docetaxel Derivatives: Impact of an Organometallic Moiety on the Mode of Action of Taxanes
  作者：Anna Wieczorek、Andrzej Błauż、Aleksandra Żal、Homayon John Arabshahi、Jóhannes Reynisson、Christian G. Hartinger、Błażej Rychlik、Damian Plażuk

  DOI：10.1002/chem.201601809

  日期：2016.8.1

  A series of ferrocenyl analogues and derivatives of paclitaxel and docetaxel were synthesised and assayed for their antiproliferative/cytotoxic effects, impact on the cell cycle distribution and ability to induce tubulin polymerisation. The replacement of the 3′‐N‐benzoyl group of paclitaxel with a ferrocenoyl moiety, in particular, led to formation of an analogue that was at least one order of magnitude

  合成了一系列紫杉醇和紫杉醇的二茂铁基类似物和衍生物，并对其抗增殖/细胞毒性作用，对细胞周期分布的影响以及诱导微管蛋白聚合的能力进行了测定。紫杉醇的3'- N-苯甲酰基被二茂铁酰基取代，特别是导致其抗增殖活性比母体化合物高至少一个数量级的类似物形成（IC 50值的0.11与1.11μ米），但仍保留了经典的紫杉烷的作用方式，即微管稳定导致有丝分裂停滞。分子对接研究表明，紫杉醇骨架中引入的二茂铁酰基的微管蛋白结构中有一个意外的结合口袋。
• Deoxy taxols
  申请人：Bristol-Myers Squibb Company

  公开号：US05478854A1

  公开（公告）日：1995-12-26

  ##STR1## in which R.sup.1 is --COR.sup.z in which R.sup.z is RO-- or R; R.sup.g is C.sub.1-6 alkyl, C.sub.2-6 alkenyl, C.sub.2-6 alkynyl, C.sub.3-6 cycloalkyl, or a radical of the formula --W--R.sup.x in which W is a bond, C.sub.2-6 alkenediyl, or --(CH.sub.2).sub.t --, in which t is one to six; and R.sup.x is naphthyl, phenyl, or heteroaryl, and furthermore R.sup.x can be optionally substituted with one to three same or different C.sub.1-6 alkyl, C.sub.1-6 alkoxy, halogen or --CF.sub.3 groups; R.sup.2 is --OCOR, H, OH, --OR, --OSO.sub.2 R, --OCONR.sup.o R, --OCONHR, --OCOO(CH.sub.2).sub.t R, or --OCOOR; and R and R.sup.o are independently C.sub.1-6 alkyl, C.sub.2-6 alkenyl, C.sub.3-6 cycloalkyl, C.sub.2-6 alkynyl, or phenyl, optionally substituted with one to three same or different C.sub.1-6 alkyl, C.sub.1-6 alkoxy, halogen or --CF.sub.3 groups. Further provided by this invention are pharmaceutical formulations and intermediates for the the preparation of deoxy taxols of formula I. A method of treating mammalian tumors using a compound of formula I is also provided.

  R.sup.1为--COR.sup.z，其中R.sup.z为RO--或R；R.sup.g为C.sub.1-6烷基，C.sub.2-6烯基，C.sub.2-6炔基，C.sub.3-6环烷基，或具有--W--R.sup.x的基团，其中W为键，C.sub.2-6烯二基，或--(CH.sub.2).sub.t--，其中t为1至6；而R.sup.x为萘基，苯基，或杂环烷基，并且进一步R.sup.x可以选择性地用一个到三个相同或不同的C.sub.1-6烷基，C.sub.1-6烷氧基，卤素或--CF.sub.3基团取代；R.sup.2为--OCOR，H，OH，--OR，--OSO.sub.2 R，--OCONR.sup.o R，--OCONHR，--OCOO(CH.sub.2).sub.t R，或--OCOOR；而R和R.sup.o独立地为C.sub.1-6烷基，C.sub.2-6烯基，C.sub.3-6环烷基，C.sub.2-6炔基，或苯基，可以选择性地用一个到三个相同或不同的C.sub.1-6烷基，C.sub.1-6烷氧基，卤素或--CF.sub.3基团取代。本发明还提供了制备式I的脱氧紫杉醇的药物配方和中间体。还提供了一种使用式I化合物治疗哺乳动物肿瘤的方法。
• Design, Synthesis, and Biological Evaluation of Novel C14−C3′BzN-Linked Macrocyclic Taxoids
  作者：Liang Sun、Xudong Geng、Raphaël Geney、Yuan Li、Carlos Simmerling、Zhong Li、Joseph W. Lauher、Shujun Xia、Susan B. Horwitz、Jean M. Veith、Paula Pera、Ralph J. Bernacki、Iwao Ojima

  DOI：10.1021/jo801713q

  日期：2008.12.19

  and 16-membered macrocyclic taxoids. However, the RCM reaction to form the designed 14-membered macrocyclic taxoid did not proceed as planned. Instead, the attempted RCM reaction led to the occurrence of an unprecedented novel Ru-catalyzed diene-coupling process, giving the corresponding 15-membered macrocyclic taxoid (SB-T-2054). The biological activities of the novel macrocyclic taxoids were evaluated

  新型大环紫杉醇同源物被设计为模仿紫杉醇的生物活性构象。对“ REDOR-Taxol”结构的计算分析表明，该结构可以通过连接浆果赤霉素部分的C14位置和C3'N-苯甲酰基（C3'BzN）的邻位而刚性化。距离7.5 A，带有短连接子（4-6个原子）。选择7-TES-14β-烯丙氧基浆果赤霉素III和（3R，4S）-1-（2-链烯基苯甲酰基）-β-内酰胺作为关键组分，Ojima-Holton偶联提供相应的紫杉醇-二烯。紫杉醇-二烯的Ru催化的闭环复分解（RCM）提供了设计的15和16元大环类紫杉醇。但是，RCM反应形成设计的14元大环类紫杉烷类药物并没有按计划进行。反而，尝试的RCM反应导致发生前所未有的新型Ru催化的二烯偶联过程，从而得到相应的15元大环紫杉烷类化合物（SB-T-2054）。通过肿瘤细胞生长抑制（即细胞毒性）和微管蛋白聚合测定法评估了新型大环类紫杉醇的生物学活性。这些测定揭示了
• Synthesis and in vitro Biological Evaluation of Ferrocenyl Side-Chain-Functionalized Paclitaxel Derivatives
  作者：Damian Plażuk、Anna Wieczorek、Wojciech M. Ciszewski、Karolina Kowalczyk、Andrzej Błauż、Sylwia Pawlędzio、Anna Makal、Chatchakorn Eurtivong、Homayon J. Arabshahi、Jóhannes Reynisson、Christian G. Hartinger、Błażej Rychlik

  DOI：10.1002/cmdc.201700576

  日期：2017.11.22

  Taxanes, including paclitaxel, are widely used in cancer therapy. In an attempt to overcome some of the disadvantages entailed with taxane chemotherapy, we devised the synthesis of ferrocenyl‐functionalized paclitaxel derivatives and studied their biological properties. The cytotoxic activity was measured with a panel of human cancer cell lines of various tissue origin, including multidrug‐resistant

  紫杉烷，包括紫杉醇，被广泛用于癌症治疗。为了克服紫杉烷化学疗法带来的一些缺点，我们设计了二茂铁基官能化的紫杉醇衍生物的合成方法，并研究了它们的生物学特性。细胞毒性活性是用一组来自各种组织起源的人类癌细胞系（包括多药耐药系）测量的。紫杉醇ferrocenylation的结构-活性研究显示了一个Ñ苯甲酰基二茂铁基取代的衍生物具有最大的细胞毒性。相比之下，紫杉醇的3'-苯基被二茂铁基部分取代会导致抗增殖剂的效力降低。但是，这些试剂能够克服多药耐药性，因为紫杉烷类的主要细胞出口商ABCB1几乎无法识别它们。有趣的是，这些二茂铁基衍生物的氧化还原特性似乎在它们的作用方式中起着较小的作用，因为细胞内氧化还原活性与细胞毒性/细胞周期分布之间没有相关性。二茂铁基紫杉烷类化合物的抗增殖活性在很大程度上取决于取代位置，如分子对接所证实，良好的微管蛋白聚合诱导剂通常具有更高的细胞毒性，
• Synthesis of Novel C2−C3‘N-Linked Macrocyclic Taxoids by Means of Highly Regioselective Heck Macrocyclization
  作者：Xudong Geng、Michael L. Miller、Songnian Lin、Iwao Ojima

  DOI：10.1021/ol0354627

  日期：2003.10.1

  [reaction: see text] Novel C2-C3'N-linked macrocyclic taxoids are synthesized using intramolecular Heck reaction in the key step. Macrocyclization proceeds with high regioselectivity in good yield. Taxoids bearing an olefin moiety at C2 and an iodide at C3'N give exo-products exclusively. However, the endo-products are formed with up to 100% regioselectivity just by switching the positions of the olefin

  [反应：见正文]在关键步骤中，利用分子内Heck反应合成了新型的C2-C3'N连接的大环类紫杉醇。大环化以高区域选择性进行且产率高。在C2处带有烯烃部分，在C3'N处带有碘化物的类紫杉醇专门提供外生产物。然而，仅通过改变烯烃和碘化物部分的位置，就形成具有高达100％的区域选择性的内产物。这些大环类紫杉醇中的一些具有明显的细胞毒性。