利福霉素 | 13553-79-2

• 物质功能分类: 原料药 - 抗生素类药物 - 利福霉素类药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯丙烷和聚酮 - 大环内酰胺类
• 中文名称: 利福霉素
• 中文别名: 利福平霉素；利福霉素-S；利福霉素S；利福霉素 S
• 英文名称: rifamycin S
• 英文别名: [(7S,9E,11S,12R,13S,14R,15R,16R,17S,18S,19E,21Z)-2,15,17-trihydroxy-11-methoxy-3,7,12,14,16,18,22-heptamethyl-6,23,27,29-tetraoxo-8,30-dioxa-24-azatetracyclo[23.3.1.14,7.05,28]triaconta-1(28),2,4,9,19,21,25-heptaen-13-yl] acetate
• CAS: 13553-79-2
• 化学式: C₃₇H₄₅NO₁₂
• 分子量: 695.764
• InChiKey: BTVYFIMKUHNOBZ-ODRIEIDWSA-N

物化性质

• 熔点：
  179-181°C (dec.)
• 比旋光度：
  D20 +476° (c = 0.1 in methanol)
• 沸点：
  700.89°C (rough estimate)
• 密度：
  1.2387 (rough estimate)
• 溶解度：
  苯（微量）、氯仿（微量）、甲醇（微量）
• 最大波长(λmax)：
  390nm(MeOH)(lit.)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.1
• 重原子数：
  50
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.49
• 拓扑面积：
  195
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  12

安全信息

• RTECS号：
  KD1925000
• 海关编码：
  2941903000

制备方法与用途

利福霉素类化合物是由地中海拟无枝酸菌产生的一类具有广谱抗菌作用的抗生素，对结核杆菌、麻风杆菌、链球菌、肺炎球菌等革兰氏阳性细菌，特别是耐药性金黄色葡萄球菌具有很强的拮抗作用。同时，它们也对某些革兰氏阴性细菌有效果。由天然产物利福霉素SV或利福霉素B进行化学半合成获得的药物如利福平、利福喷丁和利福布丁等进入了世界卫生组织的基础药物目录，并作为一线抗结核药物挽救了数以万计结核病人的生命。

自1957年首次发现以来，利福霉素的生物合成途径一直是生物化学家们的研究热点。尽管前期利用同位素标记和基因敲除（或敲入）等方法已阐明其生物合成路径中的大部分环节，但利福霉素SV是如何转化为利福霉素B的关键环节却长期困扰着科学界。

日前，由中国科学院青岛生物能源与过程研究所研究员李盛英带领的酶工程研究组，与中科院上海生命科学研究院植物生理生态研究所赵国屏和肖友利研究组以及中科院上海有机化学研究所唐功利团队的多名学者合作，在国际上首次阐明了利福霉素SV转化为利福霉素B的详细生物合成途径及酶催化反应机制。相关成果已在线发表在最新出版的《自然-通讯》（Nature Communications）期刊上。

利福霉素钠

利福霉素钠是利福霉素类药物的第三代产品，具有高效广谱的抗菌活性，对临床常见的多种耐药菌具有较高的敏感性。利福霉素B经过氧化、还原及水解生成利福霉素钠。其主要特点是对金黄色葡萄球菌（包括耐青霉素和耐新青霉素菌株）、结核杆菌有较强的抗菌作用。

生物活性

Rifamycin S 是一种醌和抗革兰氏阳性细菌 (包括 MRSA) 的抗生素。它是涉及两个电子的可逆氧化还原系统的氧化形式，可以产生活性氧 (ROS)，并抑制微粒体脂质过氧化。它可用于肺结核和麻风病的研究。

靶点

• Gram-positive bacteria
• Reactive oxygen species (ROS)

体外研究

利福霉素SV抑制细菌生长的原因是其在细胞内的氧化还原循环中产生的活性氧物种。Aerobic 氧化由金属离子（如 Mn²⁺、Cu²⁺ 和 Co²⁺）诱导，其中 Mn²⁺ 是最有效的金属离子。

体内研究

• 大鼠肝亚线粒体在 NADH 存在下生成羟基自由基。NADH 脱氢酶（复合物 I）是主要的成分，参与了 Rifamycin S 的还原。
• 相较于 NADPH，NADH 在催化这些抗生素与大鼠肝微粒体的相互作用方面几乎同样有效 (Rifamycin S)。
• Rifamycin S 可由 Fe(II) 还原为相应的氢醌。
• 生成可检测到的 Fe(II)-(Rifamycin S)3 复合物。
• Fe:ATP 引起的脂质过氧化完全被 Rifamycin S 抑制。
• 在铁复合物存在下，Rifamycin S 可与大鼠肝微粒体进行红ox循环，并产生羟基自由基。

用途

用作医药中间体。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  利福霉素 在 草酸 、 paraformaldehyde 作用下， 以 N-甲基乙酰胺 为溶剂， 生成 rifampicin
  参考文献：
  名称：

  Process for the preparation of rifampicin

  摘要：

  本发明提供一种制备利福平的方法，其中在无极性双极溶剂中，将利福霉素S与1,3,5-三取代六氢-1,3,5-三嗪在20℃至100℃的温度下反应，然后与1-氨基-4-甲基哌嗪反应，同时保持pH在5至7的范围内，随后分离得到形成的利福平。

  公开号：

  US04174320A1
• 作为产物：
  描述：

  二恶酮利福霉素 以 aq. phosphate buffer 、 二甲基亚砜 为溶剂， 反应 1.0h， 生成 利福霉素
  参考文献：
  名称：

  一锅法合成利福霉素S避免氯化溶剂的工艺研究

  摘要：

  通过利福霉素B的氧化，从利福霉素B（抗生素安沙霉素家族的一个成员）轻松合成利福霉素S。目前在工业规模上，使用苛刻的pH条件和氯化溶剂进行该氧化。随着合适的缓冲液/甲醇系统的发展，与目前的方法相比，可以放弃氯化溶剂，获得相似的收率和时空收率。在该方法中使用甲醇作为反应介质对于在温和的反应条件下获得高收率至关重要。通过这种方法，一步就可以达到189 g L –1 h –1的利福霉素S的时空产率。

  DOI：

  10.1021/acs.oprd.5b00070
• 作为试剂：
  描述：

  rifamycin S 在 利福霉素 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 反应 12.0h， 生成 (1⁹S,4Z,6E,8S,16E)-13c-acetoxy-1^5,6,9c,11t-tetrahydroxy-15t-methoxy-1^1,7,9,4,8r,10t,12t,14c-octamethyl-1¹⁰,3-dioxo-1²-propyl-1^9,10-dihydro-1¹H-18-oxa-2-aza-1(4,9)-furo[3',2':3,4]benzo[1,2-g]indola-cyclooctadecaphane-4,6,16-triene-1³-carboxylic acid ethyl ester
  参考文献：
  名称：

  Maggi; Arioli; Tamborini, Farmaco, Edizione Scientifica, 1969, vol. 24, # 3, p. 263 - 275

  摘要：

  DOI：

文献信息

• [EN] PYRIDO-IMIDAZO RIFAMYCIN DERIVATIVES AS ANTIBACTERIAL AGENT<br/>[FR] DÉRIVÉS DE PYRIDO-IMIDAZO-RIFAMYCINE UTILISÉS EN TANT QU'AGENT ANTIBACTÉRIEN
  申请人：BIOFER SPA

  公开号：WO2019003076A1

  公开（公告）日：2019-01-03

  The present invention relates to novel pyrido-imiddazo rifamycines of Formula (I) as defined below and characterized by a highly selective antibacterial activity and low absorption by oral route. (I) wherein R and R1 may be H, (AA) with the proviso that: when I (BB) then R1 = H and R2 = CH3 CO- or H; when (CC) then R= H and R2= CH3 CO- or H; when (DD) then Rj = H and R2 = CH3 CO- or H; and when (EE) then R = H and R2 = CH3 CO- or H; wherein R3 and R4 are the same or different and selected from the group comprising hydrogen, linear or branched C1 -C10 alkyl, optionally substituted with one or more substituents selected from aminoalkyi, alkoxy, phenoxy, or sulfo, and aryl, optionally mono- or disubstituted with C1 -C4 alkyl or alkoxy groups, halogen, amino, nitro; or R3 and R4 taken together with two consecutive carbon atoms of the pyridine core may form a phenyl ring, optionally substituted with C1 -C4 alkyl, or a 5- or 6-membered heterocyclic ring, optionally substituted with C1_ C4 alkyl, R5 is selected from the group comprising hydrogen, hydroxy, linear or branched C1 -C10 alkyl, optionally substituted with one or more substituents selected from aminoalkyi, alkoxy, phenoxy, or sulfo, and aryl optionally mono- or disubstituted with C1 -C4 alkyl or alkoxy groups, halogen, amino, nitro.

  本发明涉及以下定义的新型吡啶咪唑呋喃霉素化合物的化学式(I)，其具有高度选择性抗菌活性和口服途径低吸收的特征。其中R和R1可以是H，(AA)条件是：当I (BB)时，R1 = H且R2 = CH3 CO-或H；当(CC)时，R= H且R2= CH3 CO-或H；当(DD)时，Rj = H且R2 = CH3 CO-或H；当(EE)时，R = H且R2 = CH3 CO-或H；其中R3和R4相同或不同，选自氢、线性或支链的C1-C10烷基，可选地取代为来自氨基烷基、烷氧基、苯氧基或磺酰基的一个或多个取代基，以及芳基，可选地单取代或双取代为C1-C4烷基或烷氧基、卤素、氨基、硝基；或者R3和R4连同吡啶核的两个相邻碳原子可以形成一个苯环，可选地取代为C1-C4烷基，或者一个5-或6-成员杂环，可选地取代为C1-C4烷基，R5选自氢、羟基、线性或支链的C1-C10烷基，可选地取代为来自氨基烷基、烷氧基、苯氧基或磺酰基的一个或多个取代基，以及芳基可选地单取代或双取代为C1-C4烷基或烷氧基、卤素、氨基、硝基。
• [EN] ANTI-STAPHYLOCOCCUS AUREUS ANTIBODY RIFAMYCIN CONJUGATES AND USES THEREOF<br/>[FR] CONJUGUÉS D'ANTICORPS ANTI STAPHYLOCOQUE DORÉ ET DE RIFAMYCINE ET UTILISATIONS DE CEUX-CI
  申请人：GENENTECH INC

  公开号：WO2016090038A1

  公开（公告）日：2016-06-09

  The invention provides anti-Staphylococcus aureus antibody rifamycin antibiotic conjugates and methods of using same.

  本发明提供了抗金黄色葡萄球菌抗体利福霉素抗生素偶联物及其使用方法。
• [EN] ANTIFUNGAL COMPOUNDS AND USES THEREOF<br/>[FR] COMPOSÉS ANTI-FONGIQUES ET UTILISATIONS ASSOCIÉES
  申请人：DANA FARBER CANCER INST INC

  公开号：WO2017143230A1

  公开（公告）日：2017-08-24

  Provided herein are compounds (e.g., compounds of Formulae (I), (II), and (III)) which are anti-fungal agents and can be used in the treatment of diseases, including infectious diseases. The invention provides methods of treating diseases in a subject (e.g., infectious diseases such as fungal infections), and methods of killing or inhibiting the growth of fungi in or on a subject or biological sample. The compounds may be used in subjects, in clinical settings, or in agricultural settings.

  本发明提供了化合物（例如，公式(I)、(II)和(III)的化合物），这些化合物是抗真菌剂，可用于治疗包括传染性疾病在内的疾病。本发明还提供了在主体（例如，真菌感染等传染性疾病）中治疗疾病的方法，以及杀死或抑制主体或生物样本内或上的真菌生长的方法。这些化合物可用于主体、临床环境或农业环境。
• ANTI-WALL TEICHOIC ANTIBODIES AND CONJUGATES
  申请人：GENENTECH, INC.

  公开号：US20150366985A1

  公开（公告）日：2015-12-24

  The invention provides anti-wall teichoic acid antibodies and antibiotic conjugates thereof, and methods of using the same.

  这项发明提供了抗壁母细胞酸抗体及其抗生素结合物，以及使用它们的方法。
• Rifamycin analogs and uses thereof
  申请人：van Duzer H. John

  公开号：US20050043298A1

  公开（公告）日：2005-02-24

  The present invention features rifamycin analogs that can be used as therapeutics for treating or preventing a variety of microbial infections. In one form, the analogs are acetylated at the 25-position, as is rifamycin. In another form, the analogs are deacetylated at the 25-position. In yet other forms, benzoxazinorifamycin, benzthiazinorifamycin, and benzdiazinorifamycin analogs are derivatized at various positions of the benzene ring, including 3′-hydroxy analogs, 4′-and/or 6′ halo and/or alkoxy analogs, and various 5′ substituents that incorporate a cyclic amine moiety.

  这项发明涉及利福霉素类似物，可用作治疗或预防各种微生物感染的治疗药物。在一种形式中，这些类似物在25位点上乙酰化，就像利福霉素一样。在另一种形式中，这些类似物在25位点上去乙酰化。在其他形式中，苯并噁唑利福霉素、苯并噻唑利福霉素和苯并二唑利福霉素类似物在苯环的各个位置上进行衍生化，包括3'-羟基类似物、4'-和/或6'卤代和/或烷氧基类似物，以及各种包含环胺基团的5'取代基。