利福西亚胺 | 80621-81-4

• 物质功能分类: 原料药 - 抗生素类药物 - 利福霉素类药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯丙烷和聚酮 - 大环内酰胺类
• 中文名称: 利福西亚胺
• 中文别名: 利福昔明；4-脱氧-4'-甲基吡啶并[1',2'-1,2]咪唑并[5,4-C]利福素SV；地龙提取物
• 英文名称: rifaximin
• 英文别名: Normix；(2S,16Z,18H,20S,21S,22R,23R,24R,25S,26S,27S,28E)-5,6,21,23,25-pentahydroxy-27-methoxy-2,4,11,16,20,22,24,26-octamethyl-2,7-(epoxypentadeca-[1,11,13]trienimino)-benzofuro[4,5-e]-pyrido[1,2-(alpha)]-benzimidazole-1,15(2H)dione, 25-acetate；{(2S,16Z,18E,20S,21S,22R,23R,24R,25S,26S,27S,28E)-5,6,21,23,35-pentahydroxy-27-methoxy-2,4,11,16,20,22,24,26-octamethyl-2,7-(epoxypentadeca[1,11,13]trienimino)benzofuro[4,5-e]pyrido[1,2-α]benzimidazole-1,15(2H)-dione 25-acetate}；(2S,16Z,18E,20S,21S,22R,23R,24R,25S,26S,27S,28E)-5,6,21,23,25-pentahydroxy-27-methoxy-2,4,11,16,20,22,24,26-octamethyl-2,7(epoxypentadeca-[1,11,13]trienimino)benzofuro[4,5-e]pyrido[1,2-a]-benzimida-zole-1,15(2H)-dione,25-acetate；(2S,16Z,18E,20S,21S,22R,23R,24R,25S,26R,27S,28E)-5,6,21,23,25-pentahydroxy-27-methoxy-2,4,11,16,20,22,24,26-octamethyl-2,7-(epoxypentadeca-[1,11,13]trienimine)benzofuro[4,5-e]pyrido[1,2-a]benzimidazole-1,15(2H)dione, 25-acetate；[(7S,9E,11S,12R,13S,14R,15R,16R,17S,18S,19E,21Z)-2,15,17,36-tetrahydroxy-11-methoxy-3,7,12,14,16,18,22,30-octamethyl-6,23-dioxo-8,37-dioxa-24,27,33-triazahexacyclo[23.10.1.14,7.05,35.026,34.027,32]heptatriaconta-1(35),2,4,9,19,21,25(36),26(34),28,30,32-undecaen-13-yl] acetate
• CAS: 80621-81-4
• 化学式: C₄₃H₅₁N₃O₁₁
• 分子量: 785.891
• InChiKey: NZCRJKRKKOLAOJ-XRCRFVBUSA-N

物化性质

• 熔点：
  200-2050C (dec)
• 密度：
  1.36±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  乙醇：可溶1mg/mL
• 碰撞截面：
  267.8 Ų [M+H]+ [CCS Type: TW, Method: calibrated with polyalanine and drug standards]

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  6.9
• 重原子数：
  57
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.44
• 拓扑面积：
  198
• 氢给体数：
  5
• 氢受体数：
  12

ADMET

代谢

体外药物相互作用研究显示，利福昔明在2至200 ng/mL的浓度范围内，并未抑制人肝细胞色素P450同工酶：1A2、2A6、2B6、2C9、2C19、2D6、2E1和3A4。在体外肝细胞诱导模型中，利福昔明显示出能诱导细胞色素P450 3A4（CYP3A4），这是一种利福平已知能诱导的同工酶。

In vitro drug interactions studies have shown that rifaximin, at concentrations ranging from 2 to 200 ng/mL, did not inhibit human hepatic cytochrome P450 isoenzymes: 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, and 3A4. In an in vitro hepa-tocyte induction model, rifaximin was shown to induce cytochrome P450 3A4 (CYP3A4), an isoenzyme which rifampin is known to induce.

来源:DrugBank

毒理性

• 肝毒性

尽管利福昔明口服广泛使用，但很少有证据表明它会导致肝脏损伤，无论是在血清酶升高还是临床明显的肝脏疾病方面。

Despite widespread use, there is little evidence that rifaximin when given orally causes liver injury, either in the form of serum enzyme elevations or clinically apparent liver disease.

来源:LiverTox

毒理性

• 药物性肝损伤

复合物：利福昔明

Compound:rifaximin

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

DILI 注解：模糊的 DILI 关注

DILI Annotation:Ambiguous DILI-concern

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

严重程度等级：7

Severity Grade:7

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

“标签部分：不良反应”

Label Section:Adverse reactions

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

吸收、分配和排泄

• 吸收

在空腹状态下以及在高脂肪早餐后30分钟内给药时吸收均较低。

Low absorption in both the fasting state and when administered within 30 minutes of a high-fat breakfast.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

在一项质量平衡研究中，给健康志愿者口服400毫克14C-利福昔明后，总回收率为96.94%，其中96.62%的放射性物质在粪便中回收，几乎全部为未改变的药物，0.32%在尿液中回收，大部分为代谢物，其中0.03%为未改变的药物。利福昔明在血浆中的放射性占18%。这表明，吸收的利福昔明发生了代谢，未改变的药物通过肾脏排泄的量极少。

In a mass balance study, after administration of 400 mg 14C-rifaximin orally to healthy volunteers, of the 96.94% total recovery, 96.62% of the administered radioactivity was recovered in feces almost exclusively as the unchanged drug and 0.32% was recovered in urine mostly as metabolites with 0.03% as the unchanged drug.Rifaximin accounted for 18% of radioactivity in plasma. This suggests that the absorbed rifaximin undergoes metabolism with minimal renal excretion of the unchanged drug

来源:DrugBank

安全信息

• WGK Germany：
  2
• RTECS号：
  KD1576000

制备方法与用途

利福昔明的主要信息

药品名称: 利福昔明
化学性质: 桔红色粉末，溶于乙醇、乙酸、乙酯、氯仿和甲苯，不溶于水。
用途: 一种高效低毒的肠道抗生素，适用于革兰氏阳性菌及阴性菌，需氧及厌氧细菌所致急慢性肠道感染，腹泻综合症，肠道菌群改变所致腹泻，术前及术后肠道预防用药，血氨过多，门静脉分流脑炎，肝昏迷。

药理作用

• 抗菌机制: 利福昔明是一种广谱的口服抗生素，具有抗菌、抗厌氧菌的作用。
• 作用特点:
  • 口服吸收少, 主要在肠道局部发挥作用。
  • 对革兰氏阳性菌和阴性菌都有较好的效果。
  • 不易被消化道中的酶破坏。

适应症

1. 急慢性肠道感染
2. 肠道功能紊乱引起的腹泻综合症
3. 术后或术前的肠道准备预防感染
4. 血氨过高的治疗，尤其是肝性脑病
5. 门静脉分流手术后的脑炎（血氨过多导致）

用药指导

• 用法用量: 一般情况下的推荐剂量为每天2g，分两次服用。
• 不良反应:
  • 常见的不良反应包括胃肠道不适、恶心、呕吐等。
  • 少数患者可能出现过敏症状如皮疹。

禁忌与注意事项

1. 禁忌: 对利福昔明或其它利福霉素类药物过敏者禁用；肠梗阻及严重的肠道溃疡性病变患者禁用。
2. 孕妇和哺乳期妇女慎用，需权衡利弊使用。
3. 儿童用药: 建议6岁以下儿童避免使用本品的片剂或胶囊形式。

药物相互作用

• 利福昔明不与肠道内的大多数药物发生相互作用。但与其他吸收型抗生素联合应用时可能会影响其效果。

合理用药原则

1. 严格遵循医嘱，不可自行增减剂量。
2. 选择适合的剂型和给药途径（如片剂、悬浮液等）。
3. 注意观察不良反应，并及时与医生沟通。
4. 长期使用需定期监测肝功能。

药物过量

• 过量服用可能引起胃肠道不适，但严重事件较少见。一旦发生应立即就医并按医嘱洗胃和给予相应的支持治疗。

研究进展与合成工艺

• 合成路线: 利福昔明可通过微生物发酵法生产。
• 研究方向: 包括提高药物生物利用度、新型给药系统的设计等。

综上所述，利福昔明是一种重要的肠道用药，在临床上应用广泛且效果显著。但由于其独特的给药方式和特定适应症限制，在使用时需严格按照医嘱进行。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  利福西亚胺 在 甲醇 、 sodium hydroxide 作用下， 反应 3.0h， 以70.5 g的产率得到25-desacetyl rifaximin
  参考文献：
  名称：

  WO2013/112809

  摘要：

  公开号：
• 作为产物：
  描述：

  2-氨基-4-甲基吡啶 、 二恶酮利福霉素 以 甲醇 、 水 为溶剂， 反应 24.0h， 生成 利福西亚胺
  参考文献：
  名称：

  [EN] PROCESS FOR THE PREPARATION OF CRYSTALLINE FORMS OF RIFAXIMIN
  [FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION DE FORMES CRISTALLINES DE RIFAXIMINE

  摘要：

  本发明涉及一种改进的工艺，用于制备以下结构式-1所表示的Rifaximin化合物的晶体多晶形。

  公开号：

  WO2017021975A1

文献信息

• [EN] PYRIDO-IMIDAZO RIFAMYCIN DERIVATIVES AS ANTIBACTERIAL AGENT<br/>[FR] DÉRIVÉS DE PYRIDO-IMIDAZO-RIFAMYCINE UTILISÉS EN TANT QU'AGENT ANTIBACTÉRIEN
  申请人：BIOFER SPA

  公开号：WO2019003076A1

  公开（公告）日：2019-01-03

  The present invention relates to novel pyrido-imiddazo rifamycines of Formula (I) as defined below and characterized by a highly selective antibacterial activity and low absorption by oral route. (I) wherein R and R1 may be H, (AA) with the proviso that: when I (BB) then R1 = H and R2 = CH3 CO- or H; when (CC) then R= H and R2= CH3 CO- or H; when (DD) then Rj = H and R2 = CH3 CO- or H; and when (EE) then R = H and R2 = CH3 CO- or H; wherein R3 and R4 are the same or different and selected from the group comprising hydrogen, linear or branched C1 -C10 alkyl, optionally substituted with one or more substituents selected from aminoalkyi, alkoxy, phenoxy, or sulfo, and aryl, optionally mono- or disubstituted with C1 -C4 alkyl or alkoxy groups, halogen, amino, nitro; or R3 and R4 taken together with two consecutive carbon atoms of the pyridine core may form a phenyl ring, optionally substituted with C1 -C4 alkyl, or a 5- or 6-membered heterocyclic ring, optionally substituted with C1_ C4 alkyl, R5 is selected from the group comprising hydrogen, hydroxy, linear or branched C1 -C10 alkyl, optionally substituted with one or more substituents selected from aminoalkyi, alkoxy, phenoxy, or sulfo, and aryl optionally mono- or disubstituted with C1 -C4 alkyl or alkoxy groups, halogen, amino, nitro.

  本发明涉及以下定义的新型吡啶咪唑呋喃霉素化合物的化学式(I)，其具有高度选择性抗菌活性和口服途径低吸收的特征。其中R和R1可以是H，(AA)条件是：当I (BB)时，R1 = H且R2 = CH3 CO-或H；当(CC)时，R= H且R2= CO-或H；当(DD)时，Rj = H且R2 = CO-或H；当(EE)时，R = H且R2 = CO-或H；其中R3和R4相同或不同，选自氢、线性或支链的C1-C10烷基，可选地取代为来自氨基烷基、烷氧基、苯氧基或磺酰基的一个或多个取代基，以及芳基，可选地单取代或双取代为C1-C4烷基或烷氧基、卤素、氨基、硝基；或者R3和R4连同吡啶核的两个相邻碳原子可以形成一个苯环，可选地取代为C1-C4烷基，或者一个5-或6-成员杂环，可选地取代为C1-C4烷基，R5选自氢、羟基、线性或支链的C1-C10烷基，可选地取代为来自氨基烷基、烷氧基、苯氧基或磺酰基的一个或多个取代基，以及芳基可选地单取代或双取代为C1-C4烷基或烷氧基、卤素、氨基、硝基。
• [EN] PYRIMIDINE JAK INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF SKIN DISEASES<br/>[FR] INHIBITEURS DE JAK À BASE DE PYRIMIDINE POUR LE TRAITEMENT DE MALADIES DE LA PEAU
  申请人：THERAVANCE BIOPHARMA R&D IP LLC

  公开号：WO2020219640A1

  公开（公告）日：2020-10-29

  The invention provides compounds of formula (I): or pharmaceutically-acceptable salts thereof, that are inhibitors of Janus kinases. The invention also provides pharmaceutical compositions comprising such compounds, and methods of using such compounds to treat inflammatory and autoimmune skin diseases.

  该发明提供了式(I)的化合物或其药用可接受盐，这些化合物是Janus激酶的抑制剂。该发明还提供了包含这些化合物的药物组合物，以及使用这些化合物治疗炎症性和自身免疫性皮肤疾病的方法。
• [EN] 2-(1H-INDOLE-3-CARBONYL)-THIAZOLE-4-CARBOXAMIDE DERIVATIVES AND RELATED COMPOUNDS AS ARYL HYDROCARBON RECEPTOR (AHR) AGONISTS FOR THE TREATMENT OF E.G. ANGIOGENESIS IMPLICATED OR INFLAMMATORY DISORDERS<br/>[FR] DÉRIVÉS DE 2-(1H-INDOLE-3-CARBONYL)-THIAZOLE-4-CARBOXAMIDE ET COMPOSÉS CORRESPONDANTS UTILISÉS EN TANQUE QUE AGONISTES DU RÉCEPTEUR D'HYDROCARBURE ARYLE (AHR) UTILISÉS POUR LE TRAITEMENT DE, P.EX., DE L'ANGIOGENÈSE IMPLIQUÉE OU DE TROUBLES INFLAMMATOIRES
  申请人：IKENA ONCOLOGY INC

  公开号：WO2021127302A1

  公开（公告）日：2021-06-24

  2-(1H-lndole-3-carbonyl)-thiazole-4-carboxamide derivatives and the corresponding imidazole, oxazole and thiophene derivatives and related compounds as aryl hydrocarbon receptor (AHR) agonists for the treatment of angiogenesis implicated disorders, such as e.g. retinopathy, psoriasis, rheumatoid arthritis, obesity and cancer, or inflammatory disorders. The present description discloses the synthesis and characterisation of exemplary compounds as well as pharmacological data thereof (e.g. pages 27 to 32 and 59 to 219; examples 1 to 8; compounds 1-1 to 1-97; tables 1-a, 2 and 3).

  2-(1H-吲哚-3-甲酰基)-噻唑-4-羧酰胺衍生物及相应的咪唑、噁唑和噻吩衍生物以及相关化合物作为芳香烃受体（AHR）激动剂，用于治疗涉及血管生成的疾病，例如视网膜病变、银屑病、类风湿性关节炎、肥胖和癌症，或炎症性疾病。本说明书揭示了示例化合物的合成和表征以及其药理数据（例如第27至32页和59至219页；示例1至8；化合物1-1至1-97；表1-a、2和3）。
• [EN] FUSED POLYCYCLIC 2-PYRIDINONE ANTIBACTERIAL COMPOUNDS<br/>[FR] COMPOSÉS ANTIBACTÉRIENS DE 2-PYRIDINONE POLYCYCLIQUE
  申请人：PTC THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2016109706A1

  公开（公告）日：2016-07-07

  The present description relates to fused polycyclic 2-pyridinone compounds and forms and pharmaceutical compositions thereof and methods of using such compounds, forms or compositions thereof for treating or ameliorating a wild-type or drug-resistant form of N. gonorrhoeae or N. meningitides. A compound of Formula (la), Formula (lb) or Formula (Ic), or a form thereof, wherein the dashed lines represent one or more double bonds optionally present where allowed by available valences.

  本描述涉及融合的多环2-吡啶酮化合物及其形式和药物组合物，以及使用这些化合物、形式或组合物治疗或改善N. gonorrhoeae或N. meningitides的野生型或耐药型的方法。其中，化合物的化学式为（la）、（lb）或（Ic），或其形式，其中虚线代表一个或多个双键，根据可用的价键允许的情况下可选择地存在。
• [EN] COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF BACTERIAL INFECTIONS<br/>[FR] COMPOSÉS ET MÉTHODES POUR LE TRAITEMENT D'INFECTIONS BACTÉRIENNES
  申请人：CIDARA THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2018006063A1

  公开（公告）日：2018-01-04

  Compositions and methods for the treatment of bacterial infections include compounds containing dimers of cyclic heptapeptides conjugated to one or more monosaccharide or oligosaccharide moieties. In particular, compounds can be used in the treatment of bacterial infections caused by Gram-negative bacteria.

  用于治疗细菌感染的组合物和方法包括含有环七肽二聚体与一个或多个单糖或寡糖基团结合的化合物。特别是，这些化合物可用于治疗由革兰氏阴性细菌引起的细菌感染。