1-(2,3-dideoxy-D-glycero-pent-2-enofuranosyl)thymine | 3056-17-5

• 物质功能分类: 原料药 - 人工合成抗感染类药 - 抗病毒类药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 核苷、核苷酸和类似物 - 核苷和核苷酸类似物
• 英文名称: 1-(2,3-dideoxy-D-glycero-pent-2-enofuranosyl)thymine
• 英文别名: 3'-deoxy-2'-thymidinene；1-[(5S)-5-(hydroxymethyl)-2,5-dihydrofuran-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione
• CAS: 3056-17-5；26638-87-9；84414-90-4；133008-05-6；135212-56-5
• 化学式: C₁₀H₁₂N₂O₄
• 分子量: 224.216
• InChiKey: XNKLLVCARDGLGL-JAMMHHFISA-N

物化性质

• 熔点：
  159-160°C
• 比旋光度：
  D25 -39.4° (c = 0.701 in water); D20 -46.1° (c = 0.7 in water)
• 密度：
  1.374±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  易溶于水，微溶于乙醇（96%），微溶于二氯甲烷。它显示多态性(5.9)。

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -0.8
• 重原子数：
  16
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.4
• 拓扑面积：
  78.9
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  4

安全信息

• 危险品标志：
  Xi
• 安全说明：
  S26,S36
• 危险类别码：
  R36/37/38
• WGK Germany：
  2
• 海关编码：
  2938901000
• RTECS号：
  XP2075000
• 危险性防范说明：
  P501,P260,P202,P201,P280,P308+P313
• 危险性描述：
  H373,H341
• 储存条件：
  室温

制备方法与用途

概述

随着艾滋病患者人数的不断增加，尤其是近年来国内艾滋病感染病例的上升，艾滋病治疗药物的研究和开发不仅国际上倍受关注，而且也越来越受到国内医药界的重视。在这些治疗药物中，核苷类似物或衍生物是目前临床广泛使用的药物之一。我们在前期一些新型氮杂核苷类似物设计合成的基础上，对几种临床使用的核苷类似物进行了合成工艺的探索。司他夫定是由美国BMS公司开发上市的一种具有核苷结构的抗艾滋病药物，它通过抑制RNA指导的DNA聚合酶，特别是HIV逆转录酶来发挥抗病毒作用。

药理作用

本品是一种与胸苷相关的核苷逆转录酶抑制剂。在细胞内经过多个步骤转化成三磷酸盐形式后，此三磷酸盐能够终止逆转录病毒（包括HIV）的DNA合成过程。其机制是通过竞争性抑制逆转录酶并结合进入病毒DNA中实现的。本品对多种逆转录病毒具有活性。

制备

1. 5-甲基-2,4-二(三甲基硅氧基)嘧啶 (2)
   胸腺嘧啶 (25.0g，198mmol)，六甲基二硅烷胺 (120mL)，和二甲基甲酰胺 (5mL) 混合后，搅拌并加热回流至溶液澄清。大约3小时后，在常压下除去大部分未反应的六甲基二硅烷胺，并在减压下进行蒸馏以收集沸点为127.0-129.0℃/18mmHg 的无色透明液体 (50.8g)，收率为95%。

2. 5-甲基-2',3',5'-三乙酰基尿苷 (3)
   四乙酰核糖 (45.0g，141mmol) 溶于二氯乙烷 (150mL) 中，并在氮气保护下加入5-甲基-2,4-二(三甲基硅氧基)嘧啶 (42.0g，155mmol)，然后在冰盐浴中冷却后滴加甲磺酰氯。搅拌、过滤并进行真空干燥以获得粗品（收率86.3%）。该粗品通过90%乙醇重结晶制备精品。将磺酰化产物溶于氢氧化钠水溶液，并回流，然后用盐酸中和后蒸去溶剂。使用氯仿处理残留物并蒸发，再用乙酸乙酯结晶获得环氧物（收率67.4%）。通过两次乙醇重结晶制备白色絮状固体。

3. 5-甲基-2',3',5'-三乙酰基尿苷 (最终产品)
   将上述环氧物溶于二甲亚砜，并在室温下加入叔丁醇钾。用50%乙酸的乙醇溶液中和至pH=7后，减压浓缩并使用热丙酮洗涤剩余物质。过滤后的浓缩物再加入乙醇进行活性炭脱色处理，滤除不溶物后蒸发除去乙醇，并加入少量苯旋转蒸发至出现浑浊状，静置后得到白色粉状的司他夫定（收率90%，熔点165-167℃）。

化学性质

该化合物从乙醇-苯中获得无色颗粒状固体，熔点为165-166℃。也有报道其从乙醇-乙醚中结晶得到的熔点为174℃。紫外吸收最大值在266nm（ε10149），旋光度 [α]D20 -46.1° (C=0.7，水)，亦有报道 [α]D23 -39.4° (C=0.701，水)。

用途

司他夫定是一种高效的抗病毒药物。其生物利用度较高，有望改善HIV感染的治疗现状。该化合物也可用于制备其他形式的抗病毒药物。通过特定生产工艺，最终获得白色粉状的司他夫定，熔点为165-167℃。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  1-(2,3-dideoxy-D-glycero-pent-2-enofuranosyl)thymine 在 吡啶 、 氢氧化钾 作用下， 以 乙醇 、 水 、 丙酮 为溶剂， 反应 3.5h， 生成
  参考文献：
  名称：

  Biomolecules Bearing the SAsMe2 Group: Nucleoside Derivatives

  摘要：

  AbstractA number of compounds of the type GS‐ and GSeAsR2, where G is a monosaccharide, a thio amino acid, a thiol‐containing di‐ or tripeptide or cholesterol display carcinostatic activity in in vivo mouse test systems.The synthesis and characterization of derivatives in which G is a nucleoside and the synthesis of an arsenic‐containing precursor of 5‐thioglucose are described. Of the nucleoside derivatives thus far screened, none displays carcinostatic activity.

  DOI：

  10.1002/bscb.19820910804
• 作为产物：
  描述：

  Acetic acid (2R,3S)-5-methoxy-3-phenylselanyl-tetrahydro-furan-2-ylmethyl ester 在 叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯 氨 、 间氯过氧苯甲酸 作用下， 以 甲醇 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 2.0h， 生成 1-(2,3-dideoxy-D-glycero-pent-2-enofuranosyl)thymine
  参考文献：
  名称：

  Synthesis of antiviral nucleosides from crotonaldehyde. Part 3.1,2 total synthesis of didehydrodideoxythymidine (d4T)

  摘要：

  The total synthesis of the antiviral agent d4T 3 from the epoxyalcohol 2, itself derived from crotonaldehyde 1, in 6 steps and 18% overall yield is described.

  DOI：

  10.1016/s0040-4039(00)74799-x

文献信息

• New Synthesis of 2',3'-Didehydro-2',3'-dideoxynucleosides.
  作者：Ahmed E. S. Abdel-Megied、Poul Hansen、Erik B. Pedersen、Carsten M. Nielsen、Hugh Brian Dunford、Nils Åge Frøystein、George W. Francis、Britt Karlsson

  DOI：10.3891/acta.chem.scand.45-1060

  日期：——

  The 3'-iodonucleoside 4 and the 3'-O-methylsulfonylthymidine 9 have been synthesized by condensation of silylated uracils 2 with methyl 5-O-tert-butyldiphensilyl-2,3-dideoxy-3-iodo-D-threo-pentofuran oside (3) and methyl 5-O-tert-butyldiphenylsilyl-2-deoxy-3-methylsulfonyl-D-erythro- pentofuranoside (8), respectively. The nucleoside 4 and 9 produced the corresponding 2',3'-didehydro-2',3'-dideoxynucleosides

  3'-碘核苷4和3'-O-甲基磺酰基胸苷9是通过将甲硅烷基化的尿嘧啶2与5-O-叔丁基二苯甲硅烷基-2,3-二脱氧-3-碘-D-苏-戊呋喃糖苷缩合而合成的（3）和甲基5-O-叔丁基二苯基甲硅烷基-2-脱氧-3-甲基磺酰基-D-季戊基呋喃呋喃糖苷（8）。在用甲醇钠处理的消除反应中，核苷4和9产生了相应的2'，3'-二氢-2'，3'-二脱氧核苷5。化合物5b对HIV-1没有抗病毒活性。
• [EN] INHIBITION OF HIV USING SYNERGISTIC COMBINATIONS OF NUCLEOSIDE DERIVATIVES
  申请人：ONCOGEN LIMITED PARTNERSHIP

  公开号：WO1990011081A1

  公开（公告）日：1990-10-04

  (EN) The present invention relates to the use of synergistic combinations of nucleoside derivatives for inhibiting human immunodeficiency virus (HIV) replication, thereby limiting HIV infection. In a particular embodiment, the purine nucleoside analogue dideoxyinosine combined with the pyrimidine nucleoside analogue 2',3'-dideoxy-2',3'-didehydrothymidine (d4T) exhibit strong synergistic activity and diminished cytotoxic activity toward mammalian cells.(FR) La présente invention concerne l'utilisatin de combinaisons à effet synergique de dérivés de nucléosides pour inhiber la réplication du virus d'immunodéficience humaine (HIV) et limiter ainsi l'infection par le HIV. Dans un mode de réalisation particulier, la didésoxyinosine analogue du nucléoside de purine, combinée avec la 2',3'-didésoxy-2'-3'- didéshydrothymidine (d4T) analogue du nucléoside de pyrimidine, présente une forte activité synergique et diminue l'activité cytotoxique envers les cellules de mammifère.

  本发明涉及使用核苷酸衍生物的协同组合物来抑制人类免疫缺陷病毒（HIV）的复制，从而限制HIV感染。在一个特定的实施例中，嘌呤核苷类似物二脱氧肌苷与嘧啶核苷类似物2'，3'-二脱氧-2'，3'-二脱氢胸腺嘧啶（d4T）表现出强烈的协同作用，并对哺乳动物细胞的细胞毒性活性降低。
• Aryl Phosphate Derivatives of d4T having Activity Against Resistant HIV Strains
  申请人：Uckun M. Fatih

  公开号：US20070015733A1

  公开（公告）日：2007-01-18

  Methods of inhibiting virus replication of in a cell infected with a resistant strain of HIV that includes administering to the infected cell a virus replication inhibiting amount of an aryl phosphate derivative of d4T.

  抑制耐药HIV感染细胞中病毒复制的方法包括向感染的细胞中投入一定量的d4T的芳基磷酸酯衍生物，以抑制病毒的复制。
• THIONUCLEOSIDES AND PHARMACEUTICAL APPLICATIONS
  申请人：Decout Jean-Luc

  公开号：US20100075917A1

  公开（公告）日：2010-03-25

  The invention relates to a pharmaceutical composition containing as an active ingredient at least one compound selected from the compounds of the formula (II), in which the S atom is bonded to the nucleoside carbon at T or to the nucleoside carbon at 3′, and from the compounds of the following formula (III): formulae in which B is a nucleotide natural or modified base, x is 0, 1 or 2, and R1 and R represent a carbonated group or a molecular hydrocarbon remnant that can be substituted and/or interrupted by one or more atoms and/or by one or more groups containing one or more atoms, said atoms being selected from N, O, P, S, Si, X where X is halogen. The invention also relates to pharmaceutically acceptable carrier.

  本发明涉及一种制药组合物，其包含至少一种从式（II）化合物中选择的活性成分，其中S原子连接到T核苷酸碳或3'核苷酸碳，并且从以下式（III）化合物中选择：其中B是核苷酸天然或修饰基，x为0、1或2，R1和R表示碳酸基团或分子烃残基，可以被一个或多个原子和/或一个或多个含有一个或多个原子的基团替代和/或中断，所述原子被选择自N、O、P、S、Si、X，其中X为卤素。本发明还涉及制药可接受载体。
• SCHREIBER, STUART L.;IKEMOTO, NORIHIRO, TETRAHEDRON. LETT., 29,(1988) N 26, 3211-3214
  作者：SCHREIBER, STUART L.、IKEMOTO, NORIHIRO

  DOI：——

  日期：——