舒夫戈利 | 308831-61-0

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 舒夫戈利
• 英文名称: N-(4-(5-((benzyl(methyl)amino)methyl)-1-(2,6-difluorobenzyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxo-3-phenylthieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl)phenyl)-N'-methoxyurea
• 英文别名: Sufugolix；1-(4-(5-((benzyl(methyl)amino)methyl)-1-(2,6-difluorobenzyl)-2,4-dioxo-3-phenyl-1,2,3,4-tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl)phenyl)-3-methoxyurea；1-{4-[5-{[benzyl(methyl)amino]methyl}-1-(2,6-difluorobenzyl)-2,4-dioxo-3-phenyl-1,2,3,4-tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl]phenyl}-3-methoxyurea；5-(N-benzyl-N-methylaminomethyl)-1-(2,6-difluorobenzyl)-6-[4-(3-methoxyureido)phenyl]-3-phenylthieno [2,3-d] pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione；5-(N-benzyl-N-methylaminomethyl)-1-(2,6-difluorobenzyl)-6-[4-(3-methoxyureido)phenyl]-3-phenylthieno [2,3-d]pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione；5-(N-benzyl-N-methylaminomethyl)-1-(2,6-difluorobenzyl)-6-[4-(3-methoxyureido)phenyl]-3-phenylthieno-[2,3-d]pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione；1-[4-[5-[[benzyl(methyl)amino]methyl]-1-[(2,6-difluorophenyl)methyl]-2,4-dioxo-3-phenylthieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl]phenyl]-3-methoxyurea
• CAS: 308831-61-0
• 化学式: C₃₆H₃₁F₂N₅O₄S
• 分子量: 667.736
• InChiKey: UCQSBGOFELXYIN-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 密度：
  1.383±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMF：5mg/mL； DMF:PBS (pH 7.2) (1:2)：0.3mg/mL；二甲基亚砜：3mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  6.1
• 重原子数：
  48
• 可旋转键数：
  10
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.14
• 拓扑面积：
  123
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  8

安全信息

• 储存条件：
  -20℃

制备方法与用途

生物活性

Sufugolix（TAK-013）是一种高效且口服有活性的黄体激素释放激素（LHRH）受体拮抗剂，其IC50值为0.1 nM。

靶点

• IC50: 0.1 nM (人类LHRH), 0.6 nM (猕猴LHRH)

体外研究

Sufugolix 对人类受体的选择性高于猴和大鼠受体，分别具有超过3倍和2000倍的高选择性。在表达人类（IC50 = 0.1 nM）和猕猴（IC50 = 0.6 nM）LHRH受体的CHO细胞中，Sufugolix 能有效地拮抗LHRH的功能。通过高温分子动力学计算对Sufugolix 的构象分析表明，甲氧基脲环的顺式异构体比反式异构体更占优势。

体内研究

口服给予30 mg/kg剂量的Sufugolix 可在去势雄性猕猴中几乎完全抑制血浆LH水平，作用时间超过24小时。给药6小时后，最大血浆浓度为0.34 μM；而10 mg/kg剂量下，血浆浓度在给药4小时后达到0.18 μM。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  舒夫戈利 在 盐酸 、 palladium 10% on activated carbon 、 氢气 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 20.0 ℃ 、101.33 kPa 条件下， 反应 2.0h， 以96%的产率得到1-{4-[1-(2,6-difluorobenzyl)-5-[(methylamino)methyl]-2,4-dioxo-3-phenyl-1,2,3,4-tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl]phenyl}-3-methoxyurea
  参考文献：
  名称：

  1- {4- [1-（2,6-二氟苄基）-5-[（二甲基氨基）甲基] -3-（6-甲氧基吡啶并-3-基）-2,4-二氧-1,2,3的发现，4-四氢噻吩并[2,3- d ]嘧啶-6-基]苯基} -3-甲氧基脲（TAK-385）作为人促性腺激素释放激素受体的有效，口服活性，非肽类拮抗剂

  摘要：

  我们以前发现了一种口服活性人促性腺激素释放激素（GnRH）受体拮抗剂，thieno [2,3 - d ]嘧啶-2,4-dione衍生物1（sufugolix）。为降低细胞色素P450（CYP）抑制活性并提高体内GnRH拮抗活性，对该支架进行了进一步优化。基于计算模型，我们将合成工作集中在噻吩并[2,3 - d ]嘧啶-2,4-二酮环的5和3位的化学修饰上，从而发现了1- {4- [1 -（2,6-二氟苄基）-5-[（二甲氨基）甲基] -3-（6-甲氧基吡啶并-3-基）-2,4-二氧-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3- d ]嘧啶-6-基]苯基} -3-甲氧基脲（16b）作为高效和口服活性的GnRH拮抗剂。在没有CYP抑制的胎牛血清（FBS）存在下，化合物16b表现出强大的体外GnRH拮抗活性。口服16b维持3 h / kg剂量的去势食蟹猕猴血浆黄体生成激素水平的抑制作用超过24小时。化合

  DOI：

  10.1021/jm200216q
• 作为产物：
  描述：

  5-bromomethyl-1-(2,6-difluorobenzyl)-6-(4-nitrophenyl)-3-phenylthieno[2,3-d]pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione 在 10 percent Pd/C/water 盐酸 、 甲酸 、 三乙胺 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 乙醚 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 34.5h， 生成 舒夫戈利
  参考文献：
  名称：

  发现在6-位带有对甲氧基脲基苯基部分的噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二酮：一种用于人类促黄体生成激素释放激素受体的高效且可口服生物利用的非肽拮抗剂。

  摘要：

  我们先前已经公开了第一种有效且口服有效的非肽类抗人黄体生成激素释放激素（LHRH）受体，即噻吩并[2,3-b]吡啶-4-酮衍生物T-98475（1）。已经通过采用用其他杂环代用品替代噻吩并吡啶-4-酮核的策略对开发非肽LHRH拮抗剂进行了广泛的研究。我们在本文中描述了一系列含有联芳基部分的噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二酮衍生物的设计和合成，这些衍生物导致发现了一种高效且口服活性的非肽LHRH拮抗剂， 5-（N-苄基-N-甲基氨基甲基）-1-（2,6-二氟苄基）-6- [4-（3-甲氧基脲基）苯基] -3-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2， 4（1H，3H）-二酮（9k：TAK-013）。化合物9k对人受体显示出高结合亲和力和有效的体外拮抗活性，其最大抑制浓度（IC（50））值分别为0.1和0.06 nM。口服9k能够以30 mg / kg的剂量在cast割的雄性食蟹猕猴中几乎完全抑制

  DOI：

  10.1021/jm020180i
• 作为试剂：
  描述：

  三乙胺 、 甲氧基胺盐酸盐 、 6-(4-aminophenyl)-5-(N-benzyl-N-methylaminomethyl)-1-(2,6-difluorobenzyl)-3-phenylthieno[2,3-d]pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione 、 水 在 ice 、 水 、 舒夫戈利 、 乙醇 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 、 四氢呋喃 为溶剂， 反应 63.92h， 以to give crystals of crude 5-(N-benzyl-N-methylaminomethyl)-1-(2,6-difluorobenzyl)-6-[4-(3-methoxyureido)phenyl]-3-phenylthieno[2,3-d]pyrimidine-2,4(1H, 3H)-dione (1532.7 g)的产率得到舒夫戈利
  参考文献：
  名称：

  Processes for the production of thienopyrimidine derivatives

  摘要：

  本发明提供了一种在工业大规模下生产具有GnRH拮抗活性的噻唑嘧啶衍生物中间体的方法。本发明的生产方法涉及生产以下化合物的方法（III）：其中各符号具有以下所述的相同含义，或其盐，包括将化合物（I）：其中R1表示氢，硝基，卤素，邻苯二甲酰亚胺，单个或二个（烷基羰基）氨基或烷氧基，或其盐，经过酸卤化反应，随后与丙二酸酯和镁烷氧化物反应，用酸处理，然后与硫和化合物（II）：NCCH2COOR2（其中R2表示烷基或芳基），或其盐，在原始胺的存在下反应。根据本发明的生产方法，通过高产率和简单的方法，可以有效地在工业大规模下生产具有GnRH拮抗活性的噻唑嘧啶衍生物。

  公开号：

  US20030055269A1

文献信息

• Thienopyrimidine compounds, their production and use
  申请人：Takeda Chemical Industries, Ltd.

  公开号：US06297379B1

  公开（公告）日：2001-10-02

  A compound of formula (I) wherein R1 and R2 each is hydrogen, hydroxy, C1-4 alkoxy, C1-4 alkoxy-carbonyl or C1-4 alkyl which may be substituted; R3 is hydrogen, halogen, hydroxy or C1-4 alkoxy which may be substituted; or adjacent two R3 may form C1-4 alkylenedioxy; R4 is hydrogen or C1-4 alkyl; R6 is C1-4 alkyl which may be substituted or a group of the formula (A) wherein R5 is hydrogen of R4 and R5 may form heterocycle; and n is 0-5, or a salt thereof, has an excellent GnRH-antagonizing activity, and is useful for preventing or treating sex hormone-dependent diseases.

  式（I）的化合物，其中R1和R2分别是氢、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧羰基或C1-4烷基，可以被取代；R3是氢、卤素、羟基或C1-4烷氧基，可以被取代；或相邻的两个R3可以形成C1-4烷二氧基；R4是氢或C1-4烷基；R6是可以被取代的C1-4烷基或具有式（A）的基团，其中R5是R4的氢或R4和R5可以形成杂环；n为0-5，或其盐，具有出色的GnRH拮抗活性，并且用于预防或治疗性激素依赖性疾病。
• Cyclic amine compounds
  申请人：Hasuoka Atsushi

  公开号：US20090042967A1

  公开（公告）日：2009-02-12

  The present invention relates to pharmaceutical agents which are agents for the prophylaxis or treatment of hypogonadism, male climacteric disorder, frailty, cachexia or osteoporosis; the pharmaceutical agents frailty suppressants, muscle strength enhancers, muscle increasing agents, cachexia suppressants, body weight decrease suppressants, agents for the prophylaxis or treatment of prostate hypertrophy, amyotrophy or muscle loss caused by a disease or an agent for reducing the prostate weight. The present invention also relates to methods for the prophylaxis or treatment of hypogonadism, male climacteric disorder, frailty, cachexia or osteoporosis in a mammal, which comprises administering an effective amount of the pharmaceutical agents of the present invention or a prodrug thereof; use of the pharmaceutical agents of the present invention or a prodrug thereof for the production of an agent for the prophylaxis or treatment of hypogonadism, male climacteric disorder, frailty, cachexia or osteoporosis; and the like.

  本发明涉及用于预防或治疗性腺功能减退症、男性更年期障碍、虚弱、消瘦或骨质疏松症的药物剂，其中包括虚弱抑制剂、肌肉力量增强剂、肌肉增长剂、消瘦抑制剂、体重减少抑制剂、用于预防或治疗前列腺肥大、肌萎缩或疾病引起的肌肉流失或降低前列腺重量的药物剂。本发明还涉及一种在哺乳动物中预防或治疗性腺功能减退症、男性更年期障碍、虚弱、消瘦或骨质疏松症的方法，包括向其投予本发明的药物剂或其前药的有效量；使用本发明的药物剂或其前药生产用于预防或治疗性腺功能减退症、男性更年期障碍、虚弱、消瘦或骨质疏松症的药物剂；等等。
• SUSTAINED RELEASE COMPOSITIONS
  申请人：Takeda Chemical Industries, Ltd.

  公开号：EP1291023A1

  公开（公告）日：2003-03-12

  A composition prepared by containing or blending a physiologically active non-peptide substance and a biodegradable polymer having two or more carboxylic groups at its end or a salt thereof features: (1) larger content of the physiologically active non-peptide substance can be contained, as well as release of the same can be controlled or accelerated, whereby secure pharmaceutical effect is achieved; (2) when the physiologically active non-peptide substance causes subcutaneous stimulation, an activity of canceling the stimulation by strongly acidic group at its end is expected; and (3) high glass transition point and high stability.

  通过含有或混合生理活性非肽物质和具有两个或两个以上羧基末端的可生物降解聚合物或其盐制备的组合物具有以下特点：（1）可以含有更多生理活性非肽物质，并且可以控制或加速其释放，从而实现安全的药效；（2）当生理活性非肽物质引起皮下刺激时，预计具有在其末端具有强酸性基团的活性来取消刺激；以及（3）高玻璃转变温度和高稳定性。
• Preventives/remedies for alzheimer's disease
  申请人：——

  公开号：US20030134863A1

  公开（公告）日：2003-07-17

  The present invention provides an agent for the prophylaxis or treatment of Alzheimer's disease. The agent for the prophylaxis or treatment of Alzheimer's disease of the present invention containing a compound having a GnRH antagonistic action shows low toxicity and has a superior preventive and therapeutic effect on Alzheimer's disease.

  本发明提供了一种用于预防或治疗阿尔茨海默病的药剂。本发明的用于预防或治疗阿尔茨海默病的药剂含有具有GnRH拮抗作用的化合物，显示出低毒性，并对阿尔茨海默病具有卓越的预防和治疗效果。
• MEDICINAL SOLUTIONS
  申请人：Takeda Chemical Industries, Ltd.

  公开号：EP1374855A1

  公开（公告）日：2004-01-02

  The present invention relates to a pharmaceutical solution containing a physiologically active non-peptide substance, an organic acid and a biocompatible organic solvent, and provides a pharmaceutical solution wherein a physiologically active non-peptide substance is dissolved at a high concentration.

  本发明涉及一种含有生理活性非肽物质、有机酸和生物相容性有机溶剂的药物溶液，并提供了一种药物溶液，其中生理活性非肽物质以高浓度溶解。