雷替曲塞 | 112887-68-0

• 物质功能分类: 原料药 - 抗肿瘤药 - 抗代谢类抗肿瘤药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: 雷替曲塞
• 中文别名: 兰替特噻；N-[[5-[[(1,4-二氢-2-甲基-4-氧-6-喹唑啉基)甲基]甲氨基]-2-噻吩基]羰基]-L-谷氨酸；雷替曲噻
• 英文名称: N-[5-[N-[(3,4-dihydro-2-methyl-4-oxy-6-quinazolinyl)-methyl]-N-methylamino]-2-thenoyl]-L-glutamic acid
• 英文别名: raltitrexed；Raltitrexed；(2S)-2-[[5-[methyl-[(2-methyl-4-oxo-3H-quinazolin-6-yl)methyl]amino]thiophene-2-carbonyl]amino]pentanedioic acid
• CAS: 112887-68-0
• 化学式: C₂₁H₂₂N₄O₆S
• 分子量: 458.495
• InChiKey: IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N

物化性质

• 熔点：
  176-1800C
• 密度：
  1.49±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  H2O：≥10mg/mL
• 物理描述：
  Solid

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.4
• 重原子数：
  32
• 可旋转键数：
  9
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.29
• 拓扑面积：
  177
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  9

ADMET

代谢

来曲克丁通过还原型叶酸载体被转运进入细胞。在细胞内，它被叶酸多谷氨酸合成酶广泛地转化为多谷氨酸形式。

Raltitrexed is transported into cells via a reduced folate carrier. Inside the cell it is extensively polyglutamated by the enzyme folyl polyglutamate synthetase to polyglutamate forms.

来源:DrugBank

毒理性

• 毒性总结

副作用包括皮肤苍白、呼吸困难、异常出血或瘀伤、不寻常的疲劳或虚弱、黑色、焦油样大便、胸痛、寒战、咳嗽、发热、疼痛或难以排尿、气短、喉咙痛、嘴唇或口腔内的疮、溃疡或白斑、腺体肿大、排便次数增加、松散的大便、软便。

Side effects include pale skin, troubled breathing, unusual bleeding or bruising, unusual tiredness or weakness, black, tarry stools, chest pain, chills, cough, fever, painful or difficult urination, shortness of breath, sore throat, sores, ulcers, or white spots on lips or in mouth, swollen glands, increase in bowel movements, loose stools, soft stools.

来源:DrugBank

毒理性

• 蛋白质结合

93%

>93%

来源:DrugBank

安全信息

• 危险品标志：
  Xi
• 安全说明：
  S25,S26,S36/37/39,S45
• 危险类别码：
  R36/38
• WGK Germany：
  3
• 危险品运输编号：
  UN 3265 8/PG 2
• 危险类别：
  8
• 包装等级：
  II
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  hygroscopic, stored at -20°C in a freezer under an inert atmosphere

制备方法与用途

抗肿瘤药 - 雷替曲塞 药理作用

雷替曲塞是一种喹唑啉叶酸盐类似物，通过抑制胸苷合酶而产生抗肿瘤作用。在治疗结、直肠癌方面，其疗效与氟尿嘧啶相似，但毒副反应较小且给药方法简便。

主要特点：

• 在细胞内代谢成多种聚合谷氨酸发挥抗肿瘤作用。
• 对结肠癌细胞系的抑制作用强于氟尿嘧啶。
• IC50长期给药为1.3～3.9 nmol/L，短期给药为80 nmol/L；而氟尿嘧啶与甲酰四氢叶酸合用的IC50分别为330～5 800 nmol/L和150 000 nmol/L。
• 体外研究显示雷替曲塞与氟尿嘧啶联合用药有协同作用，这种作用取决于药物给药方案及剂量。

治疗应用：

在HCT-8结肠癌中，给雷替曲塞后4～24 h给氟尿嘧啶，7d会产生协同作用；两者同时服用或氟尿嘧啶先于雷替曲塞使用则无协同作用。

药代动力学

主要特点：

• 患者的cmax及AUC与剂量成线性关系。
• cmax在静脉给药时或给药后的很短时间内达到，3.0 mg/m2的cmax平均值为833 μg/L。
• 雷替曲塞血浆浓度以三相方式消除，分布t1/2为0.8～3 h，消除t1/2为8.2～105 h，不受剂量影响。
• 消除的主要途径是以原药形式随尿排泄；轻、中度肾功能损伤患者比正常患者的消除t1/2延长，AUC增加1倍。

不良反应

常见不良反应：

• 胃肠道和血液方面：10%～14%的患者有Ⅲ或Ⅳ级腹泻，9%～14%产生Ⅲ或Ⅳ级恶心、呕吐；这些反应与使用氟尿嘧啶的情况相似。
• 黏膜炎较少见，但引起严重虚弱的机率较高。
• 死亡率：雷替曲塞为26/684（3.8%），而氟尿嘧啶合用甲酰四氢叶酸为17/656（2.6%）。

剂量调整与治疗延迟：

• 62%～71%的患者不需因毒性而改变剂量或推迟治疗，使用氟尿嘧啶合用甲酰四氢叶酸的占32%～53%。

作用与用途

抗肿瘤药，影响核酸生物合成的药物，用于以下疾病：

• 晚期直肠、结肠癌。
• 乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、胰腺癌及胃肠道间质瘤等。
• 在无法接受联合化疗或不适合氟尿嘧啶/亚叶酸钙治疗的晚期结、直肠癌中单药使用。

化学性质

淡黄色粉末，溶于水；单水合物（Monohydrate）C21H22N4O6S?H2O，熔点180-184℃。

用途

雷替曲塞为胸苷酸合成酶抑制剂。对结肠癌细胞系的抑制作用较强，可单药用于治疗无法接受联合化疗、不适合氟尿嘧啶/亚叶酸钙患者的晚期结、直肠癌。

生产方法

2,6-二甲基-4(3H)-喹唑啉酮（I）用叔戊酰氧基甲基氯进行N烷化，再用N-溴代丁二酰亚胺溴化，得到6-(溴甲基)-2-甲基-3-[(叔戊酰氧基)甲基]-4(3H)-喹唑啉酮（Ⅲ）。与N-[5-甲氨基噻吩-2-羰基]-L-谷氨酸二乙酯（IV）缩合，生成物V和氢氧化钠的乙醇水溶液在室温下搅拌水解，并同时脱保护基, 然后酸化得到产物。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  雷替曲塞 在 Tris buffer (tris(hydroxymethyl)aminomethane, ZnCl₂, aq. HCl, pH 7.3) 作用下， 反应 2.0h， 以94%的产率得到5--N-methylamino>thenoic acid
  参考文献：
  名称：

  Syntheses and thymidylate synthase inhibitory activity of the poly-.gamma.-glutamyl conjugates of N-[5-[N-(3,4-dihydro-2-methyl-4-oxoquinazolin-6-ylmethyl)-N-methylamino]-2-thenoyl]-L-glutamic acid (ICI D1694) and other quinazoline antifolates

  摘要：

  Thirteen poly-gamma-glutamates derived from several novel antifolates have been synthesized by a convergent route. The syntheses of poly-gamma-glutamyl conjugates of N-[5-[N-(3,4-dihydro-2-methyl-4-oxoquinazolin-6-ylmethyl)-N-methylamino]-2-thenoyl]-L-glutamic acid (8) (ICI D1694), 2-desamino-N10-propargyl-5,8-dideazafolic acid (6), 2-desamino-2-methyl-N10-propargyl-5,8-dideazafolic acid (7), 2-desamino-2-methyl-N10-propargyl-2'-fluoro-5,8-dideazafolic acid (9), and 2-desamino-2-methyl-4-chloro-N10-propargyl-2'-fluoro-3,5,8-trideazafolic acid (11) are described. A key step in the route involves coupling of an alpha-tert-butyl-protected poly-gamma-glutamate of the required chain length to the appropriate 5,8-dideazapteroic acid, obtained by carboxypeptidase G2 cleavage of the parent monoglutamate, if available, or by chemical synthesis. Deprotection with trifluoroacetic acid in the final step gave the desired poly-gamma-glutamyl antifolates as their trifluoroacetate salts. As inhibitors of thymidylate synthase, these polyglutamates were more potent in every case than the corresponding non-polyglutamylated drug.

  DOI：

  10.1021/jm00083a008
• 作为产物：
  描述：

  6-溴甲基-3,4-二氢-2-甲基-喹唑啉-4-酮 在 2,6-二甲基吡啶 、 sodium hydroxide 作用下， 以 乙醇 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 2.0h， 生成 雷替曲塞
  参考文献：
  名称：

  胸苷酸合酶抑制剂雷替曲塞的新合成

  摘要：

  摘要 喹唑啉类胸苷酸合酶抑制剂雷替曲塞是由 2,5-噻吩二甲酸通过与 l-谷氨酸二乙酯单偶联、修饰 Curtius 反应、N-甲基化、去除 Boc 保护基、与（溴甲基）缩合反应合成的。 )喹唑啉酮和皂化，总产率为 18.2%。

  DOI：

  10.1081/scc-120024732

文献信息

• [EN] COMPOUNDS AND COMPOSITIONS COMPRISING CDK INHIBITORS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF CANCER<br/>[FR] COMPOSÉS ET COMPOSITIONS COMPRENANT DES INHIBITEURS DES CDK ET MÉTHODES DE TRAITEMENT DU CANCER
  申请人：UNIV GEORGIA STATE RES FOUND

  公开号：WO2010129858A1

  公开（公告）日：2010-11-11

  Disclosed herein are compounds suitable for use as antitumor agents, methods for treating cancer wherein the disclosed compounds are used in making a medicament for the treatment of cancer, methods for treating a tumor comprising, administering to a subject a composition comprising one or more of the disclosed cytotoxic agents, and methods for preparing the disclosed antitumor agents.

  本文披露了适用作抗肿瘤药剂的化合物，用于治疗癌症的方法，其中所披露的化合物用于制备治疗癌症的药物，治疗肿瘤的方法包括向受试者施用包含一种或多种所披露的细胞毒性药剂的组合物，以及制备所披露的抗肿瘤药剂的方法。
• [EN] 2-QUINOLONE DERIVED INHIBITORS OF BCL6<br/>[FR] INHIBITEURS DE BCL6 DÉRIVÉS DE 2-QUINOLONE
  申请人：CANCER RESEARCH TECH LTD

  公开号：WO2018215798A1

  公开（公告）日：2018-11-29

  The present invention relates to compounds of formula I that function as inhibitors of BCL6(B- cell lymphoma 6) activity: Formula I wherein X1, X2, X3, R1, R2, R3, R4 and R5 are each as defined herein. The present invention also relates to processes for the preparation of these compounds, to pharmaceutical compositions comprising them, and to their use in the treatment of proliferative disorders, such as cancer,as well as other diseases or conditions in which BCL6 activity is implicated.

  本发明涉及作为BCL6（B细胞淋巴瘤6）活性抑制剂的I式化合物：式中X1、X2、X3、R1、R2、R3、R4和R5分别如本文所定义。本发明还涉及制备这些化合物的方法，包括含有它们的药物组合物，以及它们在治疗增生性疾病（如癌症）以及其他BCL6活性所涉及的疾病或病况中的用途。
• [EN] INHIBITORS OF BRUTON'S TYROSINE KINASE<br/>[FR] INHIBITEURS DE TYROSINE KINASE DE BRUTON
  申请人：BIOCAD JOINT STOCK CO

  公开号：WO2018092047A1

  公开（公告）日：2018-05-24

  The present invention relates to a new compound of formula I: or pharmaceutically acceptable salt, solvate or stereoisomer thereof, wherein: V1 is C or N, V2 is C(R2) or N, whereby if V1 is C then V2 is N, if V1 is C then V2 is C(R2), or if V1 is N then V2 is C(R2); each n, k is independently 0, 1; each R2, R11 is independently H, D, Hal, CN, NR'R", C(O)NR'R", C1-C6 alkoxy; R3 is H, D, hydroxy, C(O)C1-C6 alkyl, C(O)C2-C6 alkenyl, C(O)C2-C6 alkynyl, C1-C6 alkyl; R4 is H, Hal, CN, CONR'R", hydroxy, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy; L is CH2, NH, O or chemical bond; R1 is selected from the group of the fragments, comprising: Fragment 1, Fragment 2, Fragment 3 each A1, A2, A3, A4 is independently CH, N, CHal; each A5, A6, A7, A8, A9 is independently C, CH or N; R5 is H, CN, Hal, CONR'R", C1-C6 alkyl, non-substituted or substituted by one or more halogens; each R' and R" is independently selected from the group, comprising H, C1-C6 alkyl, C1-C6 cycloalkyl, aryl; R6 is selected from the group: [formula II] each R7, R8, R9, R10 is independently vinyl, methylacetylenyl; Hal is CI, Br, I, F, which have properties of inhibitor of Bruton's tyrosine kinase (Btk), to pharmaceutical compositions containing such compounds, and their use as pharmaceuticals for treatment of diseases and disorder.

  本发明涉及一种新的化合物，其化学式为I：或其药学上可接受的盐、溶剂化合物或立体异构体，其中：V1为C或N，V2为C(R2)或N，如果V1为C，则V2为N，如果V1为C，则V2为C(R2)，或者如果V1为N，则V2为C(R2)；每个n，k独立地为0或1；每个R2，R11独立地为H，D，Hal，CN，NR'R"，C(O)NR'R"，C1-C6烷氧基；R3为H，D，羟基，C(O)C1-C6烷基，C(O)C2-C6烯基，C(O)C2-C6炔基，C1-C6烷基；R4为H，Hal，CN，CONR'R"，羟基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基；L为CH2，NH，O或化学键；R1从包括的片段组中选择：片段1，片段2，片段3，每个A1，A2，A3，A4独立地为CH，N，CHal；每个A5，A6，A7，A8，A9独立地为C，CH或N；R5为H，CN，Hal，CONR'R"，C1-C6烷基，未取代或被一个或多个卤素取代；每个R'和R"独立地从包括H，C1-C6烷基，C1-C6环烷基，芳基的组中选择；R6从组中选择：[化学式II]每个R7，R8，R9，R10独立地为乙烯基，甲基乙炔基；Hal为CI，Br，I，F，具有布鲁顿酪氨酸激酶（Btk）抑制剂的性质，以及含有这种化合物的药物组合物，以及它们作为治疗疾病和紊乱的药物的用途。
• [EN] DIHYDROPYRROLONAPHTYRIDINONE COMPOUNDS AS INHIBITORS OF JAK<br/>[FR] COMPOSÉS DE DIHYDROPYRROLONAPHTYRIDINONE COMME INHIBITEURS DE JAK
  申请人：TAKEDA PHARMACEUTICAL

  公开号：WO2010144486A1

  公开（公告）日：2010-12-16

  Disclosed are JAK inhibitors of formula (I) where G1, R1, R2, R3, R4, R5, R6, and R7 are defined in the specification. Also disclosed are pharmaceutical compositions, kits and articles of manufacture which contain the compounds, methods and materials for making the compounds, and methods of using the compounds to treat diseases, disorders, and conditions involving the immune system and inflammation, including rheumatoid arthritis, hematological malignancies, epithelial cancers (i.e., carcinomas), and other diseases, disorders or conditions associated with JAK.

  揭示了式(I)的JAK抑制剂，其中G1、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7在规范中定义。还披露了含有这些化合物的药物组合物、试剂盒和制造物品，制备这些化合物的方法和材料，以及使用这些化合物治疗涉及免疫系统和炎症的疾病、紊乱和症状的方法，包括类风湿关节炎、血液恶性肿瘤、上皮癌（即癌症）和其他与JAK相关的疾病、紊乱或症状。
• [EN] COMPOUNDS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF NEURODEGENERATIVE DISEASES<br/>[FR] COMPOSÉS ET PROCÉDÉS POUR LE TRAITEMENT DE MALADIES NEURODÉGÉNÉRATIVES
  申请人：TAVARES FRANCIS XAVIER

  公开号：WO2016168118A1

  公开（公告）日：2016-10-20

  Novel compounds of formula (II) are disclosed. Compounds of formula (II) comprise ornithine derivatives or compounds that may metabolize to ornithine. Also disclosed are methods for the treatment of neurodegenerative diseases such as Alzheimer's Disease using compounds of formula (II).

  公开了化学式（II）的新化合物。化学式（II）的化合物包括鸟氨酸衍生物或可能代谢成鸟氨酸的化合物。还公开了使用化学式（II）的化合物治疗神经退行性疾病，如阿尔茨海默病的方法。