喹那普利 | 85441-61-8

• 物质功能分类: 原料药 - 循环系统用药 - 抗高血压病药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: 喹那普利
• 中文别名: [3S-[2[R^^(R^^)],3R^^]]-2-[2-[[1-(乙氧羰基)-3-苯基丙基]氨基]-1-氧丙基]-1,2,3,4-四氢-3-异喹啉羧酸；三羰苯喹；2-[2-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰]-1,2,3,4-四氢-3-异喹啉羧酸
• 英文名称: quinapril
• 英文别名: (3S)-2-[(2S)-2-[[(2S)-1-ethoxy-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]azaniumyl]propanoyl]-3,4-dihydro-1H-isoquinoline-3-carboxylate
• CAS: 85441-61-8
• 化学式: C₂₅H₃₀N₂O₅
• 分子量: 438.524
• InChiKey: JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N

物化性质

• 熔点：
  120-130°C
• 沸点：
  662.0±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.217±0.06 g/cm3(Predicted)
• 物理描述：
  Solid
• 溶解度：
  8.50e-03 g/L
• 碰撞截面：
  204.4 Ų [M+H]+ [CCS Type: DT, Method: single field calibrated]

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.2
• 重原子数：
  32
• 可旋转键数：
  10
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.4
• 拓扑面积：
  95.9
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  6

ADMET

代谢

喹那普利被去酯化成活性喹那普利酸，或者脱水分解成无活性的PD109488。PD109488可以经历O-脱乙基化，形成另一种无活性的代谢物PD113413。

Quinapril is de-esterified to the active quinaprilat or dehydrated to form the inactive PD109488. PD109488 can undergo O-deethylation to form another inactive metabolite, PD113413.

来源:DrugBank

代谢

肝脏。 消除途径：喹那普利拉主要通过肾脏排泄，静脉注射剂量的高达96%。 半衰期：消除半衰期为2小时，具有长达25小时的终末相延长。

Hepatic. Route of Elimination: Quinaprilat is eliminated primarily by renal excretion, up to 96% of an IV dose Half Life: Elimination half life is 2 hours with a prolonged terminal phase of 25 hours.

来源:Toxin and Toxin Target Database (T3DB)

毒理性

• 毒性总结

有两种ACE的亚型：一种是存在于单个多肽链中的糖蛋白，由1277个氨基酸组成的体细胞亚型；另一种是分子量较低的睾丸亚型，被认为在精子成熟和精子与输卵管的结合中发挥作用。体细胞ACE具有两个功能活性域，N域和C域，这两个域是由串联基因重复产生的。尽管这两个域具有高度的序列相似性，但它们在生理上扮演着不同的角色。C域主要参与血压调节，而N域在造血干细胞的分化和增殖中发挥作用。ACE抑制剂可以结合并抑制这两个域的活性，但对C域具有更高的亲和力和抑制活性。喹那普利拉是喹那普利的主要活性代谢物，它与ATI竞争结合ACE，并抑制ATI向ATII的酶促蛋白水解。如药理学部分所述，降低体内的ATII水平可以通过抑制ATII的升压效应来降低血压。喹那普利拉还会导致血浆肾素活性增加，这可能是由于ATII对肾素释放的反馈抑制丧失和/或通过压力感受器刺激反射机制所致。

There are two isoforms of ACE: the somatic isoform, which exists as a glycoprotein comprised of a single polypeptide chain of 1277; and the testicular isoform, which has a lower molecular mass and is thought to play a role in sperm maturation and binding of sperm to the oviduct epithelium. Somatic ACE has two functionally active domains, N and C, which arise from tandem gene duplication. Although the two domains have high sequence similarity, they play distinct physiological roles. The C-domain is predominantly involved in blood pressure regulation while the N-domain plays a role in hematopoietic stem cell differentiation and proliferation. ACE inhibitors bind to and inhibit the activity of both domains, but have much greater affinity for and inhibitory activity against the C-domain. Quinaprilat, the principle active metabolite of quinapril, competes with ATI for binding to ACE and inhibits and enzymatic proteolysis of ATI to ATII. Decreasing ATII levels in the body decreases blood pressure by inhibiting the pressor effects of ATII as described in the Pharmacology section above. Quinaprilat also causes an increase in plasma renin activity likely due to a loss of feedback inhibition mediated by ATII on the release of renin and/or stimulation of reflex mechanisms via baroreceptors.

来源:Toxin and Toxin Target Database (T3DB)

毒理性

• 肝毒性

奎那普利，与其他ACE抑制剂一样，与血清转氨酶水平升高的低发生率有关。

Quinapril, like other ACE inhibitors, has been associated with a low rate of serum aminotransferase elevations (

来源:LiverTox

毒理性

• 药物性肝损伤

药物：喹那普利

Compound:quinapril

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

药物性肝损伤标注：低药物性肝损伤关注

DILI Annotation:Less-DILI-Concern

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

严重性等级：3

Severity Grade:3

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

吸收、分配和排泄

• 吸收

喹那普利口服的生物利用度为50-80%。喹那普利的达峰时间小于1小时，而喹那普利拉的达峰时间为2.5小时。喹那普利拉的Cmax值变化很大，但在给予健康男性10mg剂量时，Cmax可达到1526ng/mL，AUC为2443ng*h/mL。高脂肪餐会减少喹那普利的吸收，降幅为25-30%。

Quinapril if 50-80% bioavailable. Quinapril has a Tmax of <1 hour, while quinaprilat has a Tmax of 2.5h. The Cmax of quinaprilat is highly variable but reaches 1526ng/mL with an AUC of 2443ng\*h/mL in healthy males given a 10mg dose. A high fat meal reduces the absorption of quinapril by 25-30%.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

Quinaprilat 在尿液中可消除高达 96%。消除的代谢物 PD109488 和 PD113413 各占奎那普利剂量的约 6%。尿液中回收的一小部分剂量是由未代谢的奎那普利组成。

Quinaprilat is up to 96% eliminated in the urine. The eliminated metabolites PD109488 and PD113413 account for approximately 6% of a dose of quinapril each. A small fraction of the dose recovered in the urine is accounted for by unmetabolized quinapril.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

喹那普利拉的分布容积平均值是13.9升。

The mean volume of distribution of quinaprilat is 13.9L.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

喹那普利拉的清除率为68毫升/分钟。

The clearance of quinaprilat is 68mL/min.

来源:DrugBank

安全信息

• 安全说明：
  S22,S24/25

制备方法与用途

哇那普利是一种前体药物，在吸收后会水解成活性更强的二元酸ACE抑制剂——喳那普利拉。与其它ACEI前体药物相比，哇那普利在抑制ACE活性方面与雷米普利拉相似，但比培噪普利、依那普利和卡托普利更为有效。由于喳那普利及其二元酸均具有抑制ACE活性的作用，可降低血管紧张素和醛固酮的血浆浓度水平，并增强缓激肽活性。因此，哇那普利于治疗肾血管型高血压的效果优于卡托普利和马来酸依那普利，且不良反应发生率及因副作用停药的比例也低于前两者，对肾脏的毒性更轻。

化学性质

盐酸喹那普利（Quinapril Hydrochloride）：C25H30N2O5·HCl。[82586-55-8]。从乙酸乙酯-甲苯结晶得到，熔点为120-130℃；或从乙腈中获得白色结晶性固体，熔点为119～121.5℃。其旋光度在25℃时为+14.5°（C=1.2，乙醇溶液）。

喹那普利拉（Quinaprilat）：C23H26N2O5。[82768-85-2]。是喹那普利的二元酸形式。从甲醇-乙醚中结晶得到水合物，熔点为166～168℃；其旋光度在23℃时为+20.9°（C=1，甲醇溶液）。

用途

哇那普利是一种强效且特异性的血管紧张素转化酶抑制剂。主要用于治疗对标准疗法无效或有副作用的原发性高血压，并可与强心苷或利尿剂联用以治疗充血性心力衰竭。

生产方法

首先，将化合物(I)和化合物(Ⅱ)缩合得到化合物(Ⅲ)，然后经三氟乙酸酸性水解获得化合物(Ⅳ)。接着，拆分光学异构体后与四氢-3-异喹唑啉羧酸苄酯缩合生成化合物(V)，最后通过氢化脱去苄基即得喹那普利。盐酸喹那普利的制备方法是将其溶于含气体氯化氢的冰乙酸中搅拌2小时20分钟后，用二甲苯稀释、过滤得到复盐；再将该有光泽的固体在60℃的乙腈中溶解，在50℃下真空干燥16小时后获得成品，收率为91.2%。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  喹那普利 在 溶剂黄146 作用下， 以 甲苯 为溶剂， 反应 0.5h， 以80%的产率得到喹那普利二酮哌嗪
  参考文献：
  名称：

  新型血管紧张素转化酶抑制剂奎纳普利及其相关化合物的合成。非巯基和巯基类型的结构活性关系存在差异。

  摘要：

  据报道奎纳普利（CI-906，22），其活性二酸（CI-928，33）和其二甲氧基类似物（CI-925，25）的合成和血管紧张素转化酶（ACE）抑制活性。这些四氢-3-异喹啉羧酸衍生物具有与依那普利相当的体外效能和体内功效。具有相同结构变化的巯基类似物也非常有效。相反，四氢-1-异喹啉羧酸和同源异吲哚啉-1-羧酸类似物在两种类型的效力上显示出惊人的差异，巯基类似物基本上是无活性的，而非巯基类似物与脯氨酸原型是等效的。这是第一个证据表明小分子ACE抑制剂的两个主要结构类别可能存在其他结合模式。

  DOI：

  10.1021/jm00160a026
• 作为产物：
  描述：

  (S)-1,2,3,4-四氢-3-异喹啉羧酸叔丁酯盐酸盐 在 1-羟基苯并三唑 、 三乙胺 、 N,N'-二环己基碳二亚胺 、 三氟乙酸 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 反应 1.0h， 生成 喹那普利
  参考文献：
  名称：

  新型血管紧张素转化酶抑制剂奎纳普利及其相关化合物的合成。非巯基和巯基类型的结构活性关系存在差异。

  摘要：

  据报道奎纳普利（CI-906，22），其活性二酸（CI-928，33）和其二甲氧基类似物（CI-925，25）的合成和血管紧张素转化酶（ACE）抑制活性。这些四氢-3-异喹啉羧酸衍生物具有与依那普利相当的体外效能和体内功效。具有相同结构变化的巯基类似物也非常有效。相反，四氢-1-异喹啉羧酸和同源异吲哚啉-1-羧酸类似物在两种类型的效力上显示出惊人的差异，巯基类似物基本上是无活性的，而非巯基类似物与脯氨酸原型是等效的。这是第一个证据表明小分子ACE抑制剂的两个主要结构类别可能存在其他结合模式。

  DOI：

  10.1021/jm00160a026

文献信息

• [EN] SULFONYL COMPOUNDS THAT INTERACT WITH GLUCOKINASE REGULATORY PROTEIN<br/>[FR] COMPOSÉS DE SULFONYLE QUI INTERAGISSENT AVEC LA PROTÉINE RÉGULATRICE DE LA GLUCOKINASE
  申请人：AMGEN INC

  公开号：WO2013123444A1

  公开（公告）日：2013-08-22

  The present invention relates to sulfonyl compounds that interact with glucokinase regulatory protein. In addition, the present invention relates to methods of treating type 2 diabetes, and other diseases and/or conditions where glucokinase regulatory protein is involved using the compounds, or pharmaceutically acceptable salts thereof, and pharmaceutical compositions that contain the compounds, or pharmaceutically acceptable salts thereof.

  本发明涉及与葡萄糖激酶调节蛋白相互作用的磺酰基化合物。此外，本发明涉及使用这些化合物或其药学上可接受的盐治疗2型糖尿病和其他涉及葡萄糖激酶调节蛋白的疾病和/或症状的方法，以及含有这些化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
• SULFOXIMINE SUBSTITUTED QUINAZOLINES FOR PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS
  申请人：BLUM Andreas

  公开号：US20140135309A1

  公开（公告）日：2014-05-15

  This invention relates to novel sulfoximine substituted quinazoline derivatives of formula I wherein Ar, R 1 and R 2 are as defined herein, and their use as MNK1 (MNK1a or MNK1b) and/or MNK2 (MNK2a or MNK2b) kinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing the same, and methods of using the same as agents for treatment or amelioration of MNK1 (MNK1a or MNK1b) and/or MNK2 (MNK2a or MNK2b) mediated disorders.

  这项发明涉及公式I的新型磺酰胺取代的喹唑啉衍生物，其中Ar、R1和R2如本文所定义，并且它们作为MNK1（MNK1a或MNK1b）和/或MNK2（MNK2a或MNK2b）激酶抑制剂的用途，含有这些化合物的药物组合物，以及将其用作治疗或改善MNK1（MNK1a或MNK1b）和/或MNK2（MNK2a或MNK2b）介导的疾病的药剂的方法。
• [EN] SULFOXIMINE SUBSTITUTED QUINAZOLINES FOR PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS<br/>[FR] QUINAZOLINES SUBSTITUÉES PAR SULFOXIMINE POUR COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES
  申请人：BOEHRINGER INGELHEIM INT

  公开号：WO2014072244A1

  公开（公告）日：2014-05-15

  This invention relates to novel sulfoximine substituted quinazoline derivatives of formula (I), wherein Ar, R1 and R2 are as defined in the description and claims, and their use as MNK1 (MNK1a or MNK1b) and/or MNK2 (MNK2a or MNK2b) kinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing the same, and methods of using the same as agents for treatment or amelioration of MNK1 (MNK1a or MNK1b) and/or MNK2 (MNK2a or MNK2b) mediated disorders.

  这项发明涉及一种新型的配方(I)的磺酰胺取代喹唑啉衍生物，其中Ar、R1和R2如描述和声明中所定义，并且它们作为MNK1（MNK1a或MNK1b）和/或MNK2（MNK2a或MNK2b）激酶抑制剂的用途，含有这些化合物的药物组合物，以及将其用作治疗或改善MNK1（MNK1a或MNK1b）和/或MNK2（MNK2a或MNK2b）介导的疾病的药剂的方法。
• NOVEL GLUCOKINASE ACTIVATORS AND METHODS OF USING SAME
  申请人：Ryono Denis E.

  公开号：US20080009465A1

  公开（公告）日：2008-01-10

  Compounds are provided which are phosphonate and phosphinate activators and thus are useful in treating diabetes and related diseases and have the structure wherein is a heteroaryl ring; R 4 is —(CH 2 ) n -Z-(CH 2 ) m —PO(OR 7 )(OR 8 ), —(CH 2 ) n Z-(CH 2 ) m —PO(OR 7 )R g , —(CH 2 ) n -Z-(CH 2 ) m —OPO(OR 7 )R g , —(CH 2 ) n Z—(CH 2 ) m —OPO(R 9 )(R 10 ), or —(CH 2 ) n Z—(CH 2 ) m —PO(R 9 )(R 10 ); R 5 and R 6 are independently selected from H, alkyl and halogen; Y is R 7 (CH 2 ) s or is absent; and X, n, Z, m, R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , and s are as defined herein; or a pharmaceutically acceptable salt thereof. A method for treating diabetes and related diseases employing the above compounds is also provided.

  提供了磷酸酯和磷酸酯激活剂，因此在治疗糖尿病和相关疾病方面非常有用，并具有以下结构： 其中 是杂环芳基环； R 4 为—(CH 2 ) n -Z-(CH 2 ) m —PO(OR 7 )(OR 8 )、—(CH 2 ) n Z-(CH 2 ) m —PO(OR 7 )R g 、—(CH 2 ) n -Z-(CH 2 ) m —OPO(OR 7 )R g 、—(CH 2 ) n Z—(CH 2 ) m —OPO(R 9 )(R 10) 或—(CH 2 ) n Z—(CH 2 ) m —PO(R 9 )(R 10) ； R 5 和R 6 分别选择自H、烷基和卤素； Y为R 7 (CH 2 ) s 或不存在；以及 X、n、Z、m、R 4 、R 5 、R 6 、R 7 和s如本文所定义；或其药用盐。 还提供了一种利用上述化合物治疗糖尿病和相关疾病的方法。
• [EN] NOVEL COMPOUNDS, THEIR PREPARATION AND USE<br/>[FR] NOUVEAUX COMPOSES, LEUR PREPARATION ET LEUR UTILISATION
  申请人：NOVO NORDISK AS

  公开号：WO2005105736A1

  公开（公告）日：2005-11-10

  Novel compounds of the general formula (I), the use of these compounds as phar- maceutical compositions, pharmaceutical compositions comprising the compounds and methods of treatment employing these compounds and compositions. The present compounds may be useful in the treatment and/or prevention of conditions mediated by Peroxisome Proliferator-Activated Receptors (PPAR), in particular the PPARδ suptype.

  通用公式（I）的新化合物，这些化合物作为药物组成部分的用途，包括这些化合物的药物组成部分和使用这些化合物和组成部分的治疗方法。这些化合物可能在治疗和/或预防由过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）介导的疾病中有用，特别是PPARδ亚型。