(1S,4R,7S,10S,13S,16S)-24-甲氧基-10-(4-甲氧基苄基)-4,7,9,13,15,29-六甲基-22-氧杂-3,6,9,12,15,29-六氮杂四环[14.12.2.218,21.123,27]三十三-18,20,23(31),24,26,32-己烯-2,5,8,11,14,30-六酮 | 122621-60-7

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: (1S,4R,7S,10S,13S,16S)-24-甲氧基-10-(4-甲氧基苄基)-4,7,9,13,15,29-六甲基-22-氧杂-3,6,9,12,15,29-六氮杂四环[14.12.2.218,21.123,27]三十三-18,20,23(31),24,26,32-己烯-2,5,8,11,14,30-六酮
• 英文名称: RA-VII
• 英文别名: cyclo(D-alanyl-L-alanyl-N,O-dimethyl-L-tyrosyl-L-alanyl-N-methyl-L-tyrosyl-N,O-dimethyl-L-tyrosyl) cyclic 5⁴<*>6³ ether；cyclo(D-alanyl-L-alanyl-N,O-dimethyl-L-tyrosyl-L-alanyl-N-methyl-L-tyrosyl-N,O-dimethyl-L-tyrosyl) cyclic 5⁴[*]6³ ether；RA VII；(1S,4R,7S,10S,13S,16S)-24-methoxy-10-[(4-methoxyphenyl)methyl]-4,7,9,13,15,29-hexamethyl-22-oxa-3,6,9,12,15,29-hexazatetracyclo[14.12.2.218,21.123,27]tritriaconta-18,20,23,25,27(31),32-hexaene-2,5,8,11,14,30-hexone
• CAS: 122621-60-7；144993-87-3；144993-88-4；86229-97-2
• 化学式: C₄₁H₅₀N₆O₉
• 分子量: 770.883
• InChiKey: MBQKTLYFUYNAPZ-FEZMQHRXSA-N

物化性质

• 熔点：
  300 °C(Solv: methanol (67-56-1))
• 沸点：
  1079.1±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.165±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.3
• 重原子数：
  56
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.41
• 拓扑面积：
  176
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  9

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (1S,4R,7S,10S,13S,16S)-24-甲氧基-10-(4-甲氧基苄基)-4,7,9,13,15,29-六甲基-22-氧杂-3,6,9,12,15,29-六氮杂四环[14.12.2.218,21.123,27]三十三-18,20,23(31),24,26,32-己烯-2,5,8,11,14,30-六酮 在 三溴化硼 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 3.0h， 以57%的产率得到deoxybouvadin
  参考文献：
  名称：

  环异二酪氨酸、RA-VII、脱氧布瓦丁和 N29-去甲基-RA-VII 的全合成：药效团的鉴定和亚基功能作用的逆转

  摘要：

  基于有效的分子内 Ullmann 反应作为制备难以捉摸的 14 元环异二酪氨酸亚基 (33) 的关键大环化反应的实施，描述了 RA-VII (1) 和脱氧布瓦丁 (2) 的简明全合成的全部细节的双环六肽。随后 34 与四肽 17 偶联以及大环化与 C 2 -N 3 酰胺键形成提供了 1 和 2。在解决有助于其抗肿瘤活性的药物的关键结构和构象特征的努力中，N 29 -去甲基-RA-制备了 VII 并详细说明了其化学、构象和初步生物学特性

  DOI：

  10.1021/ja00062a004
• 作为产物：
  描述：

  3-乙酰基-N-苄氧羰基-L-酪氨酸甲酯 在 palladium on activated charcoal 2,3,5-三甲基吡啶 、 盐酸 、 lithium hydroxide 、 二苯基磷酸 、 氢气 、 sodium hydride 、 碳酸氢钠 、 1-羟基苯并三唑 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 间氯过氧苯甲酸 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 二氯甲烷 、 水 、 乙酸乙酯 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 130.0 ℃ 、101.33 kPa 条件下， 反应 160.0h， 生成 (1S,4R,7S,10S,13S,16S)-24-甲氧基-10-(4-甲氧基苄基)-4,7,9,13,15,29-六甲基-22-氧杂-3,6,9,12,15,29-六氮杂四环[14.12.2.218,21.123,27]三十三-18,20,23(31),24,26,32-己烯-2,5,8,11,14,30-六酮
  参考文献：
  名称：

  deoxybouvardin 和 RA-VII 的全合成：通过分子内 Ullmann 反应进行大环化

  摘要：

  我们详细介绍了实施分子内 Ullmann 缩合反应以直接封闭 14 元二芳基醚的成功研究，这些二芳基醚已证明无法通过替代途径或难以通过替代途径获得，以及在 RA-VII 的全合成中使用这种关键的大环化反应和脱氧布瓦丁

  DOI：

  10.1021/ja00004a062

文献信息

• Synthesis of [<scp>l</scp>-Ala-1]RA-VII, [<scp>d</scp>-Ala-2]RA-VII, and [<scp>d</scp>-Ala-4]RA-VII by Epimerization of RA-VII, an Antitumor Bicyclic Hexapeptide from <i>Rubia</i> Plants, through Oxazoles
  作者：Yukio Hitotsuyanagi、Shin-ichi Sasaki、Yuji Matsumoto、Kentaro Yamaguchi、Hideji Itokawa、Koichi Takeya

  DOI：10.1021/ja021131y

  日期：2003.6.1

  the side chains at residues 1 and 2. The third epimer, having d-Ala-4 had t-c-t-t-c-t amide configurations in the crystal, a type-VI beta-turn for residues 1-4 as observed in the first epimer, and in CDCl(3) existed in three conformers, of which the major one was similar to that in the crystal but different from that of RA-VII in solution. The three epimers showed very weak cytotoxicity on P-388 leukemia

  天然环状六肽 RA-VII 的三个差向异构体是通过从 RA-VII 的硫代酰胺或硫代亚胺酯形成恶唑然后水解制备的。它们分别是 l-Ala-1、d-Ala-2 和 d-Ala-4 的差向异构体。具有 l-Ala-1 的晶体在晶体中采用反-顺-反-反-反-反 (tctttt) 酰胺构型，残基 1-4 的 VI 型β-转角由 Ala-之间的一个分子内氢键稳定4 NH和l-Ala-1 C = O，在CDCl(3)中以6种构象异构体的形式存在，其中主要构象异构体与晶体中的非常相似，但与RA-VII在解决方案。具有 d-Ala-2 的第二差向异构体具有结晶态 ttttct 酰胺构型，Tyr-3 处的伽马转角由 d-Ala-2 NH 和 Ala-4 C = O 之间以及 Ala-4 NH 和 d-Ala-2 C = O 之间的两个分子内氢键稳定，并存在于 CDCl(3 ) 作为单个构象异构体，其结构与其晶体结构非常相似，并且与肽
• A new approach to the epimeric analogue of cyclic peptides: epimerisation via oxazoles of RA-VII, an anti-tumour bicyclic hexapeptide from Rubia plants
  作者：Yukio Hitotsuyanagi、Yuji Matsumoto、Shin-ichi Sasaki、Kentaro Yamaguchi、Hideji Itokawa、Koichi Takeya

  DOI：10.1016/s0040-4039(00)02279-6

  日期：2001.2

  [d-Ala-4]RA-VII (9) and [d-Ala-2]RA-VII (10) were prepared from RA-VII (1), an anti-tumour bicyclic hexapeptide from Rubia plants, by conversion of its thioamide 3 into oxazoles 4 and 5 and subsequent acid-catalysed hydrolysis.

  [d-Ala-4] RA-VII（9）和[d-Ala-2] RA-VII（10）由RA-VII（1），一种来自Rubia植物的抗肿瘤双环六肽，通过将将其硫酰胺3转化为恶唑4和5，然后进行酸催化水解。
• Studies on antitumor cyclic hexapeptides RA obtained from Rubiae Radix, Rubiaceae. III. On derivatives of RA-V and their in vivo activities.
  作者：HIDEJI ITOKAWA、KOICHI TAKEYA、NOBORU MORI、TORU SONOBE、NOBUAKI SERISAWA、TOSHINORI HAMANAKA、SUSUMU MIHASHI

  DOI：10.1248/cpb.32.3216

  日期：——

  With the aim of obtaining compounds with strong antitumor activity and weak toxicity, we have synthesized a series of alkylethers, fatty acid esters, benzoates and other derivatives of RA-V, an antitumor cyclic hexapeptide discovered in Rubiae Radix, and examined their antitumor activities against P-388 lymphocytic leukemia. It was found that the introduction of C1 and C6 chains (hydrophobic coefficient log P=about 3.2 and 5.8, respectively) on the phenol moiety of RA-V gave the most desirable compounds in terms of antitumor activity and toxicity. The caproic ester of RA-V, the n-hexylether of RA-V and RA-VII (C1) also exhibited strong antitumor activity against other experimental tumors (L-1210 lymphocytic leukemia, B-16 melanoma and MM2 mammary carcinoma).

  为了获得具有强抗癌活性和低毒性的化合物，我们合成了一系列由茜草根中发现的一种抗癌环己肽RA-V衍生的烷基醚、脂肪酸酯、苯甲酸酯等，并检验了它们对P-388淋巴细胞白血病的抗癌活性。发现将C1和C6链（疏水系数log P分别约为3.2和5.8）引入RA-V的酚部分所得到的化合物在抗癌活性和毒性方面最为理想。RA-V己酸酯、RA-V正己基醚和RA-VII（C1）也显示出对其他实验性肿瘤（L-1210淋巴细胞白血病、B-16黑色素瘤和MM2乳腺癌）的强抗癌活性。
• An Efficient Backbone Amide Nitrogen Alkylation of RA-VII, an Antitumor Cyclic Hexapeptide
  作者：Hideji Itokawa、Jin Suzuki、Yukio Hitotsuyanagi、Kazuyuki Kondo、Koichi Takeya

  DOI：10.1246/cl.1993.695

  日期：1993.4

  RA-VII, a potent antitumor cyclic hexapeptide, was effectively alkylated under the phase-transfer condition to afford [N-dialkylaminoethyl-Ala2]RA-VII derivatives without racemization.

  RA-VII，一种强效的抗肿瘤环六肽，在相转移条件下成功烷基化，得到[N-二烷基氨基乙基-Ala2]RA-VII衍生物，且未发生消旋化。
• Regioselective Synthesis of 14-Membered Biaryl Ethers: Total Synthesis of RA-VII and Deoxybouvardin.
  作者：Tsutomu INOUE、Takashi INABA、Isao UMEZAWA、Masayuki YUASA、Hideji ITOKAWA、Katsuyuki OGURA、Katsuichiro KOMATSU、Hiroshi HARA、Osamu HOSHINO

  DOI：10.1248/cpb.43.1325

  日期：——

  In order to obtain a key compound (22a") for synthesis of RA-VII (1) and deoxybouvardin (2), construction of the 14-membered ring system was performed by means of thallium trinitrate-mediated oxidation of the tetrahalogeno amides 5-7. The dibromo dichloro amide 6 or the bromo trichloro amide 7 gave a natural type of 14-membered ring dienone (23a or 23c), whereas the tetrabromo amide 5 gave an unnatural type of product, 19a. The formation of the latter product 19a could be understood on the basis of energy calculations on plausible intermediates 26a-c and 27a-c in the transition state in the oxidaive coupling reaction. Compound 23a was further converted to 22a" through conventional procedures (aromatization; methylation; catalytic hydrogenation). This intermediate was readily converted to 1 and 2. Thus, total synthesis of RA-VII (1) and deoxybouvardin (2) was achieved for the first time.

  为了获得合成RA-VII（1）和去氧布瓦丁（2）的关键化合物（22a"），通过三硝酸铋介导的氧化反应对四卤酰胺5-7构建了14元环体系。二溴二氯酰胺6或溴三氯酰胺7产生了一种天然类型的14元环二烯酮（23a或23c），而四溴酰胺5则产生了一种非自然的产物19a。产物19a的形成可以通过对氧化偶联反应中可能的过渡态中间体26a-c和27a-c进行能量计算来理解。化合物23a通过常规程序（芳构化；甲基化；催化氢化）进一步转化为22a"。该中间体可以很方便地转化为1和2。因此，RA-VII（1）和去氧布瓦丁（2）的总合成首次得以实现。