(R)-N-(4-chlorophenyl)-2-((1S,4S)-4-(6-fluoroquinolin-4-yl)cyclohexyl)propanamide | 1923833-60-6

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 喹啉及其衍生物
• 英文名称: (R)-N-(4-chlorophenyl)-2-((1S,4S)-4-(6-fluoroquinolin-4-yl)cyclohexyl)propanamide
• 英文别名: (R)-N-(4-chlorophenyl)-2-(cis-4-(6-fluoroquinolin-4-yl)cyclohexyl)propananiide；(R)-N-(4-chlorophenyl)-2-(cis-4-(6-fluoroquinolin-4-yl)cyclohexyl)propanamide；linrodostat；lindrostat；BMS 986205；BMS-986205
• CAS: 1923833-60-6
• 化学式: C₂₄H₂₄ClFN₂O
• 分子量: 410.919
• InChiKey: KRTIYQIPSAGSBP-ZACQAIPSSA-N

物化性质

• 沸点：
  606.8±45.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1?+-.0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO:42.0(最大浓度 mg/mL);73.75(最大浓度 mM)乙醇:100.0(最大浓度 mg/mL);175.59(最大浓度 mM)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  6.58
• 重原子数：
  29.0
• 可旋转键数：
  4.0
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.33
• 拓扑面积：
  41.99
• 氢给体数：
  1.0
• 氢受体数：
  2.0

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

制备方法与用途

生物活性

Linrodostat (BMS-986205, ONO-7701) 是一种不可逆的IDO1抑制剂，其IC50值为1.7 nM。它能够有效抑制犬尿氨酸的生成，在人源Hela细胞、表达人源IDO-1的HEK293细胞和表达TDO的HEK293细胞中的IC50分别为1.7 nM、1.1 nM 和>2000 nM。

靶点

Target	Value
IDO1 (Cell-free assay)	1.7 nM

体外研究

在IDO1-HEK293细胞中，BMS-986205有效地抑制了犬尿氨酸的生成，IC50值为1.1 nM。然而，在TDO-HEK293细胞中并未观察到类似效果。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (R)-N-(4-chlorophenyl)-2-((1S,4S)-4-(6-fluoroquinolin-4-yl)cyclohexyl)propanamide 在 silver carbonate 、 lithium hexamethyldisilazane 作用下， 以 四氢呋喃 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 14.0h， 生成
  参考文献：
  名称：

  [EN] FORMULATED AND/OR CO-FORMULATED LIPOSOME COMPOSITIONS CONTAINING IDO ANTAGONIST PRODRUGS USEFUL IN THE TREATMENT OF CANCER AND METHODS THEREOF
  [FR] COMPOSITIONS LIPOSOMALES FORMULÉES ET/OU CO-FORMULÉES CONTENANT DES PROMÉDICAMENTS ANTAGONISTES D'IDO UTILES DANS LE TRAITEMENT DU CANCER ET MÉTHODES ASSOCIÉES

  摘要：

  本文揭示了包含IDO前药的配方和/或共配方的脂质体，以及制备这些脂质体的方法。IDO前药组合物包括药物部分、脂质部分和抑制IDO-1的连接单元。这些IDO前药可以配方和/或共配方到脂质体中，从而提供一种治疗癌症、免疫性疾病和其他疾病的方法，利用靶向药物传递载体。

  公开号：

  WO2021096542A1
• 作为产物：
  描述：

  4-氧代环己烷乙酸乙酯 在 吡啶 、 四(三苯基膦)钯 、 2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶 、 1,1'-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物 、 palladium on activated charcoal 、 propylphosphonic anhydride 、 水 、 双氧水 、 甲酸铵 、 potassium acetate 、 sodium hexamethyldisilazane 、 三甲基乙酰氯 、 potassium carbonate 、 三乙胺 、 lithium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 甲醇 、 乙醇 、 二氯甲烷 、 水 、 乙酸乙酯 为溶剂， 反应 43.75h， 生成 (R)-N-(4-chlorophenyl)-2-((1S,4S)-4-(6-fluoroquinolin-4-yl)cyclohexyl)propanamide
  参考文献：
  名称：

  [EN] IMMUNOREGULATORY AGENTS
  [FR] AGENTS IMMUNORÉGULATEURS

  摘要：

  本文描述了调节氧化还原酶酶色氨酸2,3-二氧化酶的化合物，以及含有这些化合物的组合物。还提供了利用这些化合物和组合物治疗和/或预防多种疾病、紊乱和症状的用途，包括由色氨酸2,3-二氧化酶介导的癌症和免疫相关紊乱。

  公开号：

  WO2016073770A1

文献信息

• Discovery and Preclinical Evaluation of BMS-986242, a Potent, Selective Inhibitor of Indoleamine-2,3-dioxygenase 1
  作者：Emily C. Cherney、Liping Zhang、Susheel Nara、Xiao Zhu、Johnni Gullo-Brown、Derrick Maley、Tai-An Lin、John T. Hunt、Christine Huang、Zheng Yang、Celia Darienzo、Lorell Discenza、Asoka Ranasinghe、Mary Grubb、Theresa Ziemba、Sarah C. Traeger、Xin Li、Kathy Johnston、Lisa Kopcho、Mark Fereshteh、Kimberly Foster、Kevin Stefanski、Joseph Fargnoli、Jesse Swanson、Jennifer Brown、Diane Delpy、Steven P. Seitz、Robert Borzilleri、Gregory Vite、Aaron Balog

  DOI：10.1021/acsmedchemlett.0c00668

  日期：2021.2.11

  Indoleamine 2,3-dioxygenase 1 (IDO1) is a heme-containing dioxygenase enzyme implicated in cancer immune response. This account details the discovery of BMS-986242, a novel IDO1 inhibitor designed for the treatment of a variety of cancers including metastatic melanoma and renal cell carcinoma. Given the substantial interest around this target for cancer immunotherapy, we sought to identify a structurally

  吲哚胺 2,3-双加氧酶 1 (IDO1) 是一种含血红素的双加氧酶，与癌症免疫反应有关。该帐户详细介绍了 BMS-986242 的发现，这是一种新型 IDO1 抑制剂，旨在治疗多种癌症，包括转移性黑色素瘤和肾细胞癌。鉴于围绕这一癌症免疫治疗靶点的浓厚兴趣，我们试图确定一种结构差异化的临床候选药物，其在小鼠异种移植模型中的体外效力和体内药效学效果与 linrodostat (BMS-986205) 相当。根据其临床前概况，BMS-986242 被选为临床开发的候选者。
• [EN] SALTS/COCRYSTALS OF (R)-N-(4-CHLOROPHENYL)-2-((1S,4S)-4-(6-FLUOROQUINOLIN-4-YL)CYCLOHEXYL)PROPANAMIDE<br/>[FR] SELS/COCRISTAUX DE (R)-N-(4-CHLOROPHÉNYL)-2-((1S,4S)-4-(6-FLUOROQUINOLIN-4-YL)CYCLOHEXYL)PROPANAMIDE
  申请人：BRISTOL MYERS SQUIBB CO

  公开号：WO2021108288A1

  公开（公告）日：2021-06-03

  The present disclosure relates to amorphous and crystalline forms of (R)-N-(4-chlorophenyl)-2-((1S,4S)-4-(6-fluoroquinolin-4-yl)cyclohexyl)propanamide and its salts/cocrystals, solvates, and/or hydrates, processes for their production, pharmaceutical compositions comprising them, and methods of treatment using them.

  本公开涉及(R)-N-(4-氯苯基)-2-((1S,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺的非晶和结晶形式，以及其盐/共晶体，溶剂合物和/或水合物，其生产过程，包括它们的药物组合物，以及使用它们的治疗方法。
• PROTEOLYSIS-TARGETING CHIMERIC MOLECULES (PROTACS) THAT INDUCE DEGRADATION OF INDOLEAMINE 2,3-DIOXYGENASE (IDO) PROTEIN
  申请人：Northwestern University

  公开号：US20220023431A1

  公开（公告）日：2022-01-27

  Disclosed are proteolysis-targeting chimeric molecules (PROTACs) that induce degradation of IDO protein. The disclosed PROTACs typically include a first targeting moiety that binds to IDO (M IDO ). The first targeting moiety typically is linked via a bond or a linker (L) to a second targeting moiety that binds to an E3 ubiquitin ligase (M E3 ). As such, the disclosed PROTACS may be described as having a formula M IDO -L-M E3 or M E3 -L-M IDO .

  本发明涉及一种蛋白酶解靶向嵌合分子（PROTACs），其可诱导IDO蛋白的降解。所述的PROTACs通常包括第一靶向基团，该基团与IDO（MIDO）结合。第一靶向基团通常通过键或连接物（L）与第二靶向基团相连，该第二靶向基团与E3泛素连接酶（ME3）结合。因此，所述的PROTACs可以描述为具有公式MIDO-L-ME3或ME3-L-MIDO的化合物。
• IMMUNOREGULATORY AGENTS
  申请人：Flexus Biosciences, Inc.

  公开号：US20170197973A1

  公开（公告）日：2017-07-13

  Compounds that modulate the oxidoreductase enzyme indoleamine 2,3-dioxygenase, and compositions containing the compounds, are described herein. The use of such compounds and compositions for the treatment and/or prevention of a diverse array of diseases, disorders and conditions, including cancer- and immune-related disorders, that are mediated by indoleamine 2,3-dioxygenase is also provided.

  本文描述了调节氧化还原酶酶indoleamine 2,3-dioxygenase的化合物和含有这些化合物的组合物。还提供了使用这些化合物和组合物治疗和/或预防各种疾病、障碍和病况，包括由indoleamine 2,3-dioxygenase介导的癌症和免疫相关障碍。
• Identification and Characterization of a Novel Indoleamine 2,3-Dioxygenase 1 Protein Degrader for Glioblastoma
  作者：Lakshmi R. Bollu、Prashant V. Bommi、Paige J. Monsen、Lijie Zhai、Kristen L. Lauing、April Bell、Miri Kim、Erik Ladomersky、Xinyu Yang、Leonidas C. Platanias、Daniela E. Matei、Marcelo G. Bonini、Hidayatullah G. Munshi、Rintaro Hashizume、Jennifer D. Wu、Bin Zhang、Charles David James、Peiwen Chen、Masha Kocherginsky、Craig Horbinski、Michael D. Cameron、Arabela A. Grigorescu、Bakhtiar Yamini、Rimas V. Lukas、Gary E. Schiltz、Derek A. Wainwright

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.2c00771

  日期：2022.12.8

  targeting chimeras (PROTACs) that degrade the IDO1 protein. IDO1-PROTACs were tested for their effects on IDO1 enzyme and non-enzyme activities. After screening a library of IDO1-PROTAC derivatives, a compound was identified that potently degraded the IDO1 protein through cereblon-mediated proteasomal degradation. The IDO1-PROTAC: (i) inhibited IDO1 enzyme activity and IDO1-mediated NF-κB phosphorylation

  吲哚胺 2,3-双加氧酶 1 (IDO1) 是一种有效的免疫抑制酶，可通过色氨酸代谢和非酶功能抑制抗肿瘤免疫反应。迄今为止，大多数 IDO1 靶向方法都集中于抑制色氨酸代谢。然而，此类药物未能改善癌症患者的总体生存率。在这里，我们开发并表征了可降解 IDO1 蛋白的蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC)。测试了 IDO1-PROTAC 对 IDO1 酶和非酶活性的影响。在筛选 IDO1-PROTAC 衍生物文库后，鉴定出一种化合物可以通过 cereblon 介导的蛋白酶体降解有效降解 IDO1 蛋白。 IDO1-PROTAC：(i) 在培养的人胶质母细胞瘤 (GBM) 细胞中抑制 IDO1 酶活性和 IDO1 介导的 NF-κB 磷酸化，(ii) 在体内降解颅内脑肿瘤内的 IDO1 蛋白，以及 (iii) 介导存活对患有明确脑肿瘤的小鼠有益。这项研究鉴定并鉴定了一种新的 IDO1 蛋白降解剂