N-(2-methoxy-4-(4-methylpiperazin-1-yl)-5-nitrophenyl)-4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-amine | 1421372-76-0

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪烷类
• 英文名称: N-(2-methoxy-4-(4-methylpiperazin-1-yl)-5-nitrophenyl)-4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-amine
• 英文别名: N-[2-methoxy-4-(4-methylpiperazin-1-yl)-5-nitrophenyl]-4-(1-methylindol-3-yl)pyrimidin-2-amine
• CAS: 1421372-76-0
• 化学式: C₂₅H₂₇N₇O₃
• 分子量: 473.534
• InChiKey: HACMLTQTHAZCLX-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.6
• 重原子数：
  35
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.28
• 拓扑面积：
  104
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  8

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N-(2-methoxy-4-(4-methylpiperazin-1-yl)-5-nitrophenyl)-4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-amine 在 palladium 10% on activated carbon 、 氢气 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 为溶剂， 反应 50.0h， 生成 EB104
  参考文献：
  名称：

  改进共价 EGFR 抑制剂 AZD9291 以消除脱靶活性

  摘要：

  非小细胞肺癌（NSCLC）是一种主要疾病，占所有肺癌病例的 85%，2020 年全球约 18 亿人因非小细胞肺癌而死亡。靶向 EGFR 的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）已用于治疗非小细胞肺癌（NSCLC）。 NSCLC，但经常产生耐药性，共价抑制剂AZD9291已被开发出来，以解决T790M EGFR突变介导的耐药问题；然而，高血糖的副作用可能是由于脱靶活动造成的。这项研究通过化学蛋白质组学检查了 AZD9291 的类似物，鉴定出保持 T790M-EGFR 结合同时显示出与脱靶的交叉反应性减少的类似物。

  DOI：

  10.1016/j.tetlet.2021.153178
• 作为产物：
  描述：

  4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺 在 对甲苯磺酸 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 N,N-二甲基乙酰胺 、 仲丁醇 为溶剂， 反应 23.0h， 生成 N-(2-methoxy-4-(4-methylpiperazin-1-yl)-5-nitrophenyl)-4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-amine
  参考文献：
  名称：

  奥西替尼的修饰发现新的有效 EGFRC797S-TK 抑制剂

  摘要：

  EGFR C797S突变是临床使用奥希替尼治疗非小细胞肺癌（NSCLC）后获得性耐药的显性机制。迄今为止，尚无批准的抑制剂可以克服奥希替尼引起的耐药性。本研究设计、合成了一系列源自奥希替尼的苯氨基嘧啶支架化合物，并作为第四代 EGFR C797S -TK 抑制剂进行了评估。因此，化合物Os30对EGFR Del19/T790M/C797S TK和EGFR L858R/T790M/C797S TK表现出有效的抑制活性，IC 50值分别为18 nM和113 nM。此外，Os30可以强力抑制KC-0116（BaF3-EGFR Del19/T790M/C797S）和KC-0122（BaF3-EGFR L858R/T790M/C797S）细胞的增殖。此外，Os30能够以浓度依赖性方式抑制KC-0116细胞中的EGFR磷酸化，将KC-0116细胞阻滞在G1期并诱导KC-0116细胞凋亡。更重要的是，O

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2023.115865

文献信息

• 含有共轭联烯酰胺结构的化合物、其制备方 法、药物组合物和用途
  申请人：中国科学院上海药物研究所

  公开号：CN108069939B

  公开（公告）日：2020-03-10

  本发明涉及含有共轭联烯酰胺结构的化合物、其制备方法、药物组合物和用途，具体而言，涉及下面通式(I)表示的含有共轭联烯酰胺结构的化合物、其制备方法、药物组合物和在制备上皮生长因子受体(EGFR)抑制剂，或预防和/或治疗与EGFR相关的疾病，尤其是癌症，的药物中的用途。
• [EN] 2 - (2, 4, 5 - SUBSTITUTED -ANILINO) PYRIMIDINE DERIVATIVES AS EGFR MODULATORS USEFUL FOR TREATING CANCER<br/>[FR] DÉRIVÉS DE 2-(ANILINO 2,4,5-SUBSTITUÉ)PYRIMIDINE UTILISÉS COMME MODULATEURS DE L'EGFR UTILES POUR LE TRAITEMENT D'UN CANCER
  申请人：ASTRAZENECA AB

  公开号：WO2013014448A1

  公开（公告）日：2013-01-31

  The present invention relates to certain 2-(2,4,5-substituted-anilino) pyrimidine compounds and pharmaceutically acceptable salts thereof which may be useful in the treatment or prevention of a disease or medical condition mediated through certain mutated forms of epidermal growth factor receptor (for example the L858R activating mutant, the Exonl9 deletion activating mutant and the T790M resistance mutant). Such compounds and salts thereof may be useful in the treatment or prevention of a number of different cancers. The invention also relates to pharmaceutical compositions comprising said compounds and salts thereof, especially useful polymorphic forms of these compounds and salts, intermediates useful in the manufacture of said compounds and to methods of treatment of diseases mediated by various different forms of EGFR using said compounds and salts thereof.

  本发明涉及某些2-(2,4,5-取代苯胺基)嘧啶化合物及其药学上可接受的盐，这些化合物可能在治疗或预防通过某些突变形式的表皮生长因子受体介导的疾病或医疗状况中有用（例如L858R激活突变体、Exonl9缺失激活突变体和T790M耐药突变体）。这些化合物及其盐可能在治疗或预防多种不同癌症方面有用。该发明还涉及包含所述化合物和盐的药物组合物，特别是这些化合物和盐的有用多形式，用于制造所述化合物的中间体，以及使用所述化合物和盐治疗通过各种不同形式的EGFR介导的疾病的方法。
• 一种4-吲哚-2-芳胺基嘧啶化合物及其在炎症治疗中的应用
  申请人：浙江工业大学

  公开号：CN111057073A

  公开（公告）日：2020-04-24

  本发明属于药物化学领域，具体公开了一种下式(I)所示的N‑(4‑(1‑甲基‑1H‑吲哚‑3基)嘧啶‑2‑基)苯‑1,3‑二胺类似物，其中，R1选自H、卤素或C1‑C5烷氧基；R2选自H、卤素、C1‑C12链烷基取代的含氮基团、C3‑C6环状基团取代的含氮基团、五元含氮杂环、六元含氮杂环或七元含氮杂环。本发明还公开了式(I)所示的化合物在制备炎症相关疾病的药物中的应用，药理结果表明，本发明的N‑(4‑(1‑甲基‑1H‑吲哚‑3基)嘧啶‑2‑基)苯‑1,3‑二胺类似物可以有效抑制IL‑6、IL‑8致炎因子的释放，具有良好的抗炎活性。
• Design, synthesis and structure-activity relationship studies of 4-indole-2-arylaminopyrimidine derivatives as anti-inflammatory agents for acute lung injury
  作者：Tianpeng Chen、Yingying Wei、Gaoyang Zhu、Huajun Zhao、Xingxian Zhang

  DOI：10.1016/j.ejmech.2021.113766

  日期：2021.12

  cascade of inflammation, and reducing the inflammatory response in the lung. A series of novel compounds with highly efficient inhibiting the expression of inflammatory factors were designed by using 4-indolyl-2-aminopyrimidine as the core skeleton. Totally eleven 4-indolyl-2-arylaminopyrimidine derivatives were designed and synthesized. As well, the related anti-ALI activity of these compounds was evaluated

  急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征（ALI/ARDS）作为临床高死亡率疾病，至今仍未得到有效治疗，抗急性肺损伤药物的研发迫在眉睫。通过抑制炎症级联并减少肺部炎症反应，可以有效治疗急性肺损伤。以4-吲哚基-2-氨基嘧啶为核心骨架，设计了一系列高效抑制炎症因子表达的新型化合物。共设计合成了11种4-吲哚基-2-芳基氨基嘧啶衍生物。同样，评估了这些化合物的相关抗ALI 活性。化合物6c和6h在这些化合物中表现出优异的活性，IL-6和IL-8释放的抑制率分别为62％至77％和65％至72％。此外，大多数化合物在体外没有明显的细胞毒性。在ALI小鼠模型中使用化合物6h （20 mg/kg）可显着减少炎症细胞向肺组织的浸润，达到保护肺组织和改善ALI的作用。此外，化合物6h通过抑制MAPK信号通路中p-38和ERK的磷酸化，抑制炎症反应，对ALI产生保护作用。这些数据表明化合物6h在体外显示出良好的抗炎活性和体内，有望成为治疗
• Discovery of Potent PROTACs Targeting EGFR Mutants through the Optimization of Covalent EGFR Ligands
  作者：Hong-Yi Zhao、Hai-Peng Wang、Yu-Ze Mao、Hao Zhang、Minhang Xin、Xiao-Xiao Xi、Hao Lei、Shuai Mao、Dong-Hui Li、San-Qi Zhang

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.1c01827

  日期：2022.3.24

  receptor (EGFR) mutation has largely limited the clinical use of EGFR tyrosine kinase inhibitors (EGFR-TKIs) for the treatment of non-small-cell lung cancer (NSCLC). Herein, to overcome the intractable problem of drug resistance, proteolysis targeting chimeras (PROTACs) targeting EGFR mutants were developed by optimizing covalent EGFR ligands. Covalent or reversible covalent pyrimidine- or purine-containing

  表皮生长因子受体（EGFR）突变引起的耐药性在很大程度上限制了EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的临床应用。在此，为了克服顽固的耐药性问题，通过优化共价 EGFR 配体开发了靶向 EGFR 突变体的蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC)。设计、合成和评估了共价或可逆共价含嘧啶或嘌呤的 PROTAC。因此，发现具有新型含嘌呤 EGFR 配体的共价 PROTAC CP17是针对 EGFR L858R/T790M和 EGFR del19的高效降解剂，达到最低 DC 50所有报告的靶向 EGFR 的 PROTAC 中的值。此外，CP17对 H1975 和 HCC827 细胞系表现出优异的细胞活性，具有高选择性。机制研究表明溶酶体参与了降解过程。重要的是，共价结合策略被证明是设计靶向 EGFR L858R/T790M的 PROTAC 的有效方法，这为进一步开发有效的靶向