tert-butyl (2-((5-methoxy-4-((4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-2-nitrophenyl)(methyl)amino)ethyl)(methyl)carbamate | 1421373-35-4

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: tert-butyl (2-((5-methoxy-4-((4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-2-nitrophenyl)(methyl)amino)ethyl)(methyl)carbamate
• 英文别名: tert-butyl N-[2-[[5-methoxy-4-[[4-(1-methylindol-3-yl)pyrimidin-2-yl]amino]-2-nitrophenyl](methyl)amino]ethyl]-N-methylcarbamate；tert-Butyl N-[2-[[5-methoxy-4-[[4-(1-methylindol-3-yl)pyrimidin-2-yl]amino]-2-nitrophenyl]-methylamino]ethyl]-N-methylcarbamate；tert-butyl N-[2-[5-methoxy-N-methyl-4-[[4-(1-methylindol-3-yl)pyrimidin-2-yl]amino]-2-nitroanilino]ethyl]-N-methylcarbamate
• CAS: 1421373-35-4
• 化学式: C₂₉H₃₅N₇O₅
• 分子量: 561.641
• InChiKey: NYPOBFLAKTWEQD-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  751.4±70.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.25±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.6
• 重原子数：
  41
• 可旋转键数：
  10
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.34
• 拓扑面积：
  131
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  9

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  tert-butyl (2-((5-methoxy-4-((4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-2-nitrophenyl)(methyl)amino)ethyl)(methyl)carbamate 在 ammonium chloride 、 铁粉 、 三乙胺 、 N,N-二异丙基乙胺 、 三氟乙酸 作用下， 以 乙醇 、 二氯甲烷 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 乙腈 为溶剂， 反应 26.0h， 生成 2-(2-acrylamido-5-methoxy-4-((4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)-N-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-3-oxoisoindolin-4-yl)-5-methyl-8,11,14-trioxa-2,5-diazahexadecan-16-amide
  参考文献：
  名称：

  Discovery and biological evaluation of proteolysis targeting chimeras (PROTACs) as an EGFR degraders based on osimertinib and lenalidomide

  摘要：

  Epidermal growth factor receptor (EGFR) is one of the important and valuable drug targets. Overexpression of EGFR is associated with the development of many types of cancer. In this study, three PROTAC5 small molecules (16a-16c) were designed, synthesized and evaluated for their cytotoxicity against the growth in different NSCLC cell line and the degradation effect. The bioassay results indicated that 16c has a good inhibition in PC9 cells and H1975 cells, and the corresponding IC50 value was 0.413 mu M and 0.657 mu M, respectively. Western blotting results demonstrated that compound 16c could serve as an effective EGFR(del19)-targeting degrader in PC9 cells.

  DOI：

  10.1016/j.bmcl.2020.127167
• 作为产物：
  描述：

  4-氟-2-邻甲氧基苯胺 在 硫酸 、 对甲苯磺酸 、 potassium nitrate 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 N,N-二甲基乙酰胺 为溶剂， 反应 6.5h， 生成 tert-butyl (2-((5-methoxy-4-((4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-2-nitrophenyl)(methyl)amino)ethyl)(methyl)carbamate
  参考文献：
  名称：

  [EN] 2 - (2, 4, 5 - SUBSTITUTED -ANILINO) PYRIMIDINE DERIVATIVES AS EGFR MODULATORS USEFUL FOR TREATING CANCER
  [FR] DÉRIVÉS DE 2-(ANILINO 2,4,5-SUBSTITUÉ)PYRIMIDINE UTILISÉS COMME MODULATEURS DE L'EGFR UTILES POUR LE TRAITEMENT D'UN CANCER

  摘要：

  本发明涉及某些2-(2,4,5-取代苯胺基)嘧啶化合物及其药学上可接受的盐，这些化合物可能在治疗或预防通过某些突变形式的表皮生长因子受体介导的疾病或医疗状况中有用（例如L858R激活突变体、Exonl9缺失激活突变体和T790M耐药突变体）。这些化合物及其盐可能在治疗或预防多种不同癌症方面有用。该发明还涉及包含所述化合物和盐的药物组合物，特别是这些化合物和盐的有用多形式，用于制造所述化合物的中间体，以及使用所述化合物和盐治疗通过各种不同形式的EGFR介导的疾病的方法。

  公开号：

  WO2013014448A1

文献信息

• 一种靶向EGFR蛋白降解的化合物及其制备方法和应用
  申请人：浙江工业大学

  公开号：CN110204532B

  公开（公告）日：2022-03-08

  本发明公开了一种具有下式所示结构靶向EGFR蛋白降解的化合物或其药学上可接受的盐，式中，R为C1～C6烷基，m为1～7的整数，n为1～6的整数。本发明还公开了上述化合物的制备方法以及包括该化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的载体的药物组合物以及该药物化合物制成的制剂。该类化合物表现出了优异的EGFR降解作用且具有良好的抗肿瘤活性，因此，本发明还公开了所述化合物在制备预防或/和治疗癌症中的应用，在医疗领域具有巨大的应用前景。
• [EN] HETEROARYL COMPOUNDS FOR KINASE INHIBITION<br/>[FR] COMPOSÉS HÉTÉROARYLE D'INHIBITION DE LA KINASE
  申请人：ARIAD PHARMA INC

  公开号：WO2015195228A1

  公开（公告）日：2015-12-23

  Compounds and pharmaceutical compositions that modulate kinase activity, including mutant EGFR and mutant HER2 kinase activity, and compounds, pharmaceutical compositions, and methods of treatment of diseases and conditions associated with kinase activity, including mutant EGFRand mutant HER2 activity, are described herein.

  调节激酶活性的化合物和药物组合物，包括突变的EGFR和突变的HER2激酶活性，以及与激酶活性相关的疾病和病况的治疗方法、化合物、药物组合物，包括突变的EGFR和突变的HER2活性，均在本文中描述。
• Discovery of a Potent and Selective EGFR Inhibitor (AZD9291) of Both Sensitizing and T790M Resistance Mutations That Spares the Wild Type Form of the Receptor
  作者：M. Raymond V. Finlay、Mark Anderton、Susan Ashton、Peter Ballard、Paul A. Bethel、Matthew R. Box、Robert H. Bradbury、Simon J. Brown、Sam Butterworth、Andrew Campbell、Christopher Chorley、Nicola Colclough、Darren A. E. Cross、Gordon S. Currie、Matthew Grist、Lorraine Hassall、George B. Hill、Daniel James、Michael James、Paul Kemmitt、Teresa Klinowska、Gillian Lamont、Scott G. Lamont、Nathaniel Martin、Heather L. McFarland、Martine J. Mellor、Jonathon P. Orme、David Perkins、Paula Perkins、Graham Richmond、Peter Smith、Richard A. Ward、Michael J. Waring、David Whittaker、Stuart Wells、Gail L. Wrigley

  DOI：10.1021/jm500973a

  日期：2014.10.23

  receptor (EGFR) inhibitors have been used clinically in the treatment of non-small-cell lung cancer (NSCLC) patients harboring sensitizing (or activating) mutations for a number of years. Despite encouraging clinical efficacy with these agents, in many patients resistance develops leading to disease progression. In most cases, this resistance is in the form of the T790M mutation. In addition, EGFR wild

  表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂已在临床上用于治疗具有致敏（或激活）突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，已有多年历史。尽管这些药物具有令人鼓舞的临床疗效，但在许多患者中，耐药性仍在发展，导致疾病进展。在大多数情况下，这种抗性是T790M突变的形式。另外，这些试剂固有的EGFR野生型受体抑制作用可导致皮疹和腹泻的剂量限制性毒性。我们在本文中描述了早期突变选择性导致临床候选药物AZD9291的进化，它是EGFR致敏（EGFRm +）和T790M抗性突变的不可逆抑制剂，对受体的野生型具有选择性。
• EGFR特异识别的荧光化合物，其制备方法和用途
  申请人：中国科学院上海药物研究所

  公开号：CN112574240B

  公开（公告）日：2022-05-13

  本公开提供一种由以下通式I表示的EGFR特异识别的荧光化合物，其制备方法和用途。所述荧光化合物能够对EGFR突变特异识别，可应用于肿瘤细胞的分子分型的特异性检测，使得能够对肿瘤病人进行有效的诊断和疗效监控。
• Discovery of Potent PROTACs Targeting EGFR Mutants through the Optimization of Covalent EGFR Ligands
  作者：Hong-Yi Zhao、Hai-Peng Wang、Yu-Ze Mao、Hao Zhang、Minhang Xin、Xiao-Xiao Xi、Hao Lei、Shuai Mao、Dong-Hui Li、San-Qi Zhang

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.1c01827

  日期：2022.3.24

  receptor (EGFR) mutation has largely limited the clinical use of EGFR tyrosine kinase inhibitors (EGFR-TKIs) for the treatment of non-small-cell lung cancer (NSCLC). Herein, to overcome the intractable problem of drug resistance, proteolysis targeting chimeras (PROTACs) targeting EGFR mutants were developed by optimizing covalent EGFR ligands. Covalent or reversible covalent pyrimidine- or purine-containing

  表皮生长因子受体（EGFR）突变引起的耐药性在很大程度上限制了EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的临床应用。在此，为了克服顽固的耐药性问题，通过优化共价 EGFR 配体开发了靶向 EGFR 突变体的蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC)。设计、合成和评估了共价或可逆共价含嘧啶或嘌呤的 PROTAC。因此，发现具有新型含嘌呤 EGFR 配体的共价 PROTAC CP17是针对 EGFR L858R/T790M和 EGFR del19的高效降解剂，达到最低 DC 50所有报告的靶向 EGFR 的 PROTAC 中的值。此外，CP17对 H1975 和 HCC827 细胞系表现出优异的细胞活性，具有高选择性。机制研究表明溶酶体参与了降解过程。重要的是，共价结合策略被证明是设计靶向 EGFR L858R/T790M的 PROTAC 的有效方法，这为进一步开发有效的靶向