3,6-二氯吡嗪-2-甲腈 | 356783-16-9

• 物质功能分类: 医药中间体
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪类
• 中文名称: 3,6-二氯吡嗪-2-甲腈
• 中文别名: 3,6-二氯吡嗪-2-腈
• 英文名称: 3,6-dichloropyrazine-2-carbonitrile
• 英文别名: 3,6-dichloro-2-cyanopyrazine
• CAS: 356783-16-9
• 化学式: C₅HCl₂N₃
• 分子量: 173.989
• InChiKey: UZHXXRRBFJSFCV-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  93 - 95°C
• 沸点：
  262.0±35.0℃ (760 Torr)
• 密度：
  1.60±0.1 g/cm3 (20 ºC 760 Torr)
• 闪点：
  112.3±25.9℃
• 溶解度：
  可溶于氯仿（少许）、甲醇（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.9
• 重原子数：
  10
• 可旋转键数：
  0
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.0
• 拓扑面积：
  49.6
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  3

安全信息

• 海关编码：
  2933990090
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  | 2-8°C |

制备方法与用途

用途

3,6-二氯吡嗪-2-甲腈可用于生产法匹拉韦（Favipiravir，登记号：F103350），该药物被用于在小动物模型中治疗晚期埃博拉病毒感染。

简介

3,6-二氯吡嗪-2-甲腈可用作医药合成中间体。可以通过将2-氰基吡嗪作为反应原料制备出中间体3,6-二氯吡嗪-2-甲腈，再进一步与三氯氧磷反应生成目标产物。此外，它还可用于制备3,6-二氟-2-氰基吡嗪。

制备 1.4-二氧吡嗪酰胺的制备：

在温度控制于-5～5℃的情况下，将2-氰基吡嗪（5.25g）与冰乙酸（29.95g）、30％双氧水（45.30g）混合均匀。升温至95℃进行回流反应22小时，直到TLC显示无原料为止。随后，在40℃下减压旋蒸除去溶剂，并加入15ml的水再次减压旋蒸数次以去除冰乙酸，再加入15ml的水进行热氯仿萃取（共三次）。水层在减压下旋干后用90％甲醇重结晶并过滤。滤饼经过真空干燥得到白色粉末状的1,4-二氧吡嗪酰胺（4.45g），熔点大于300℃，收率为57.43%。

3,6-二氯吡嗪-2-甲腈的制备：

将6.20g 1,4-二氧吡嗪酰胺加入重蒸后的三氯氧磷（24.53g）中混合均匀，于50℃搅拌50分钟。随后升温至70℃反应1小时，并冷却至室温后，再加入三乙胺（4.86g）。加毕后升温至96℃回流反应6小时，直到TLC显示反应完成为止。然后减压旋干，用10ml冰水冲入并以乙酸乙酯萃取三次（每次15ml），合并有机相。饱和食盐水洗两次后，有机相经无水硫酸钠干燥过滤。滤液减压旋干，进行柱色谱纯化分离，并真空干燥得到淡黄色固体3,6-二氯吡嗪-2-甲腈（3.14g）。该产品的熔点为90-91℃，收率为45.15%。

法匹拉韦中间体

3,6-二氯吡嗪-2-甲腈是生产法匹拉韦的中间体。法匹拉韦由日本富士胶卷富山化学研发（中国授权方为“浙江海正药业”），该药物于2014年3月在日本批准上市，主要用于治疗甲型和乙型流感。研究表明，除了对流感病毒有作用外，该药还对多种RNA病毒表现出良好的抗病毒效果，包括埃博拉病毒、沙粒病毒、布尼亚病毒以及狂犬病毒等。

法匹拉韦是一种新型广谱抗RNA病毒药物，能够选择性抑制与病毒复制相关的RNA聚合酶。在宿主细胞内被酶磷酸核糖基化生成具有生物活性的法匹拉韦RTP；这种物质可以被病毒RNA聚合酶错误识别并插入到病毒RNA链中或结合到病毒RNA聚合酶结构域上，从而阻碍病毒RNA链的复制和转录。因此，它被称为“病毒克星”。

实验结果显示，该药物能抑制埃博拉病毒、黄热病、基孔肯雅病毒、诺如病毒以及肠病毒，并且可以有效抑制耐药（金刚烷胺、奥司他韦、扎纳米韦）的流感病毒感染，使得其被日本列入国家战略储备药物。

进一步的研究显示，在体外细胞试验中，法匹拉韦对流感病毒的IC50值为341nM；而对新冠病毒的EC50达到61.88μM。这表明该药具有非常强大的抗病毒能力。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  3,6-二氯吡嗪-2-甲腈 在 盐酸 、 potassium fluoride 、 四丁基溴化铵 、 水 、 碳酸氢钠 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 水 、 二甲基亚砜 为溶剂， 反应 14.0h， 生成 法匹拉韦
  参考文献：
  名称：

  法匹拉韦及其结构类似物在溶液中的结构灵活性：实验和计算见解

  摘要：

  对溶液中 6-R-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺的结构灵活性和互变异构性的紫外-可见光和量子化学相结合的研究表明，它们的酮-烯醇转化伴随着烯醇互变异构体的去质子化和相应的形成阴离子物种。溶剂和 6-R 取代基都会强烈影响溶液中上述形式的相对丰度。阴离子在 1,2-二氯乙烷 (DCE) 中不会形成，但在中性水和N , N-二甲基甲酰胺 (DMF) 中去质子化的概率按 R = H < F < NO 2的顺序增加。 DCE 中仅发现所有溶质的烯醇互变异构体。 DMF 只能适度稳定酮形式，并且对所有三种化合物的去质子化有很强的帮助。水往往会稳定酮互变异构体和去质子化阴离子：在 R = H（抗病毒药物 T-1105）的情况下，酮形式占主导地位，阴离子仅针对 R = NO 2 ，​​而另一种抗病毒药物的水溶液，法匹拉韦（R = F）同时含有酮互变异构体和阴离子形式。量子化学自由能计算结果与实验观察结果一致。

  DOI：

  10.1039/d4ob00404c
• 作为产物：
  描述：

  吡嗪酰胺 在 溶剂黄146 、 间氯过氧苯甲酸 、 三氯氧磷 作用下， 以 乙酸乙酯 、 氯苯 为溶剂， 反应 33.83h， 生成 3,6-二氯吡嗪-2-甲腈
  参考文献：
  名称：

  法匹拉韦的合成工艺

  摘要：

  本发明涉及法匹拉韦的合成工艺，包括有以下步骤：1)将吡嗪化合物溶于有机试剂I中，加入氧化剂M，进行氮氧化反应，得白色固体物质；2)将所得白色固体物质加入到有机试剂II中进行氯化反应，得淡黄色固体；3)将所得淡黄色固体与干燥的非质子极性溶剂、干燥的氟离子供体试剂，四丁基溴化铵混合均匀，搅拌反应，得淡黄色固体；4)将所得淡黄色固体加入到水中，1,4‑二氧六环和乙酸钠，反应得黄色油状物；5)将所得黄色油状物与浓硫酸混匀，可得目标产物法匹拉韦。本发明的方法涉及的原料简单易得，合成工艺简单，条件温和，经氮氧化、氯化、氟代、水解最终制得6‑氟‑3‑羟基吡嗪‑2‑甲酰胺，具有很好的工业化价值。

  公开号：

  CN106478528A

文献信息

• THERAPEUTIC COMPOUNDS
  申请人：Gilead Sciences, Inc.

  公开号：US20180118734A1

  公开（公告）日：2018-05-03

  Compounds disclosed herein including compounds of Formula I: and salts thereof are provided. Pharmaceutical compositions comprising compounds disclosed herein, processes for preparing compounds disclosed herein, intermediates useful for preparing compounds disclosed herein and therapeutic methods for treating an HIV infection using compounds disclosed herein are also provided.

  本文披露的化合物包括式I的化合物及其盐。还提供了包括本文披露的化合物的药物组合物，用于制备本文披露的化合物的方法，用于制备本文披露的化合物的有用中间体，以及使用本文披露的化合物治疗HIV感染的治疗方法。
• [EN] PYRAZOLO[3,4-B]PYRAZINE DERIVATIVES AS SHP2 PHOSPHATASE INHIBITORS<br/>[FR] DÉRIVÉS DE PYRAZOLO [3,4-B] PYRAZINE EN TANT QU'INHIBITEURS DE LA PHOSPHATASE SHP2
  申请人：RELAY THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2018081091A1

  公开（公告）日：2018-05-03

  The present invention relates to novel compounds and pharmaceutical compositions thereof, and methods for inhibiting the activity of SHP2 phosphatase with the compounds and compositions of the invention. The present invention further relates to, but is not limited to, methods for treating disorders associated with SHP2 deregulation with the compounds ad compositions of the invention.

  本发明涉及新化合物及其药物组合物，以及利用本发明的化合物和组合物抑制SHP2磷酸酶活性的方法。本发明还涉及但不限于利用本发明的化合物和组合物治疗与SHP2失调相关的疾病的方法。
• [EN] 1,2,4-OXADIAZOL-5-ONE DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF CANCER<br/>[FR] DÉRIVÉS DE LA 1,2,4-OXADIAZOL-5-ONE POUR LE TRAITEMENT DU CANCER
  申请人：BASILEA PHARM INT AG

  公开号：WO2021018869A1

  公开（公告）日：2021-02-04

  The invention provides compounds of formula (I) and pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein A1 is -N= or -C(R3)=; A2 is -N= or -CH=; L is -NH-; B1 and B2 are independently -N= or -C(R2b)=; B3 and B4 are independently -C(R2b)=; no more than one R2b on B1, B2, B3 and B4 is other than hydrogen; R1a is hydrogen, halogen, C1-C3alkyl (n-alkyl) optionally substituted with one R4, or R1a is -NH2, -NH(C1-C3alkyl (n-alkyl)), -NH(C(=O)-C1-C2alkyl), -N(C1-C3alkyl (n-alkyl))2, -OC1-C3alkyl (n-alkyl), C1-C3haloalkyl (n-alkyl) or -OC1-C3haloalkyl (n-alkyl); R1b is hydrogen, halogen, C1-C3alkyl (n-alkyl), -OC1-C3alkyl (n-alkyl), -NH2, -NH(C1-C3alkyl (n- alkyl)) or -N(C1-C3alkyl (n-alkyl))2; R1a and R1b may together form a -CH=CH-CH=CH- moiety in which one or two non-adjacent CH are optionally replaced by N; R2a is halogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, cyclopropyl, cyclobutyl, -OR6, -NHC(=O)-C3- C6cycloalkyl, Cycle Q, -SF5 or group Y (formula (Y)); wherein X is a 3- or 4-membered carbocyclic ring and R8 is halogen, cyano, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl or -C1-C6alkyl-CN; and wherein R2b, R3, R4, R6 and R8 are as defined in the claims; as well as methods of using the compounds to treat neoplastic diseases, in particular cancer.

  该发明提供了化合物的结构式（I）及其药用可接受的盐，其中A1为-N=或-C(R3)=；A2为-N=或-CH=；L为-NH-；B1和B2分别为-N=或-C(R2b)=；B3和B4分别为-C(R2b)=；B1、B2、B3和B4中不超过一个R2b为氢以外的其他基团；R1a为氢、卤素、C1-C3烷基（n-烷基），可选地取代一个R4，或者R1a为-NH2、-NH（C1-C3烷基（n-烷基））、-NH（C（=O）-C1-C2烷基）、-N（C1-C3烷基（n-烷基））2、-OC1-C3烷基（n-烷基）、C1-C3卤代烷基（n-烷基）或-OC1-C3卤代烷基（n-烷基）；R1b为氢、卤素、C1-C3烷基（n-烷基）、-OC1-C3烷基（n-烷基）、-NH2、-NH（C1-C3烷基（n-烷基））或-N（C1-C3烷基（n-烷基））2；R1a和R1b可以共同形成一个-CH=CH-CH=CH-基团，其中一个或两个非相邻的CH原子可选择性地被N替代；R2a为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、环丙基、环丁基、-OR6、-NHC（=O）-C3-C6环烷基、Cycle Q、-SF5或基团Y（式（Y））；其中X为3-或4-成员的碳环烷基，R8为卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或-C1-C6烷基-CN；R2b、R3、R4、R6和R8如权利要求中所定义；以及使用这些化合物治疗肿瘤性疾病，特别是癌症的方法。
• Novel pyrazine derivatives or salts thereof, pharmaceutical composition containing the same, and production intermediates thereof
  申请人：Toyama Chemical Co., Ltd.

  公开号：US20030130213A1

  公开（公告）日：2003-07-10

  Pyrazine derivatives represented by general formula [1]: 1 wherein the variables are as defined in the specification, or salts thereof have an excellent antiviral activity and are useful as a therapeutic agent for treating viral infections. Further, fluoropyrazine-carboxamide derivatives represented by general formula [2]: 2 wherein the variables are as defined in the specification, or salts thereof are useful as an intermediate for production of the compounds of general formula [1], and as an intermediate for production of the fluoropyrazine-carboxamide derivatives of which one typical example is 6-fluoro-3-hyroxy-2-pyrazine-carboxamide having an antiviral activity.

  具有通式[1]所示的吡嗪衍生物及其盐，其中变量如说明书中所定义，具有优异的抗病毒活性，可作为治疗病毒感染的治疗剂。此外，具有通式[2]所示的氟吡嗪-酰胺衍生物及其盐，其中变量如说明书中所定义，可作为制备通式[1]化合物的中介体，以及作为制备具有抗病毒活性的氟吡嗪-酰胺衍生物的中介体，其中一个典型例子是具有抗病毒活性的6-氟-3-羟基-2-吡嗪酰胺。
• 一种法匹拉韦中间体3,6-二氯-2-氰基吡嗪的合成工艺
  申请人：白银康寓信生物科技有限公司

  公开号：CN113121457A

  公开（公告）日：2021-07-16

  本发明涉及一种法匹拉韦中间体3,6‑二氯‑2‑氰基吡嗪的合成工艺，其特征在于，合成路线如下。本发明以较为廉价的2‑氯吡嗪为原料，仅需要两步反应即可得到产物3,6‑二氯‑2‑氰基吡嗪，总收率在55％以上，而且所用试剂均可为可商业购买的普通试剂，降低了生产成本，是一种极具大规模工业生产3,6‑二氯‑2‑氰基吡嗪的合成工艺。本发明方法对合成工艺条件进行了优化，特别是对步骤(2)的催化剂和助催化剂进行了选择，进一步提高了产物的收率和纯度。