Oprozomib（ONX-0912）抑制剂 | 935888-69-0

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 蛋白酶体(Proteases)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: Oprozomib（ONX-0912）抑制剂
• 中文别名: 奥泼佐米；ONX0912
• 英文名称: oprozomib
• 英文别名: ONX 0912；PR-047；N-[(2S)-3-methoxy-1-[[(2S)-3-methoxy-1-[[(2S)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]-2-methyl-1,3-thiazole-5-carboxamide
• CAS: 935888-69-0
• 化学式: C₂₅H₃₂N₄O₇S
• 分子量: 532.618
• InChiKey: SWZXEVABPLUDIO-WSZYKNRRSA-N

物化性质

• 熔点：
  147-150°C (dec.)
• 沸点：
  849.9±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.290±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于DMSO（少许）、甲醇（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.1
• 重原子数：
  37
• 可旋转键数：
  14
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.48
• 拓扑面积：
  177
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  9

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  -20℃

制备方法与用途

生物活性

Oprozomib (ONX 0912, PR-047) 是一种口服生物有效的抑制剂，能够抑制20S蛋白酶体（β5/LMP7）的CT-L活性，其IC50值分别为36 nM和82 nM。该药物处于I/II期临床试验阶段。

靶点

Target	Value
20S proteasome β5	36 nM
20S proteasome LMP7	82 nM

体外研究

Oprozomib 对多发性骨髓瘤（MM）的抗活性与其诱导caspase-8、caspase-9、caspase-3和PARP激活，以及抑制MM细胞迁移和血管生成密切相关。

体内研究

在啮齿类动物和狗中口服给予Oprozomib 后表现出高达39%的绝对生物利用度。多次按剂量口服处理大多数组织耐受性良好，并能有效抑制超过80%的蛋白酶体活性。该药物治疗多种人类肿瘤移植瘤及小鼠同系模型时，可诱导抗肿瘤反应。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  Oprozomib（ONX-0912）抑制剂 在 吡啶 、 4-二甲氨基吡啶 、 cerium(III) chloride heptahydrate 、 sodium iodide 作用下， 以 乙腈 为溶剂， 反应 2.5h， 生成 (2S,4S)-1-iodo-4-((S)-3-methoxy-2-((S)-3-methoxy-2-(2-methylthiazole-5-carboxamido)propanamido)propanamido)-2-methyl-3-oxo-5-phenylpentan-2-yl6-(acetylthio)butanoate
  参考文献：
  名称：

  [EN] PRODRUGS OF PEPTIDE EPOXY KETONE PROTEASE INHIBITORS
  [FR] PROMÉDICAMENTS D'INHIBITEURS D'ÉPOXY CÉTONE PROTÉASE PEPTIDIQUE

  摘要：

  公开号：

  WO2014011695A3
• 作为产物：
  描述：

  2-甲基噻唑-5-羧酸乙酯 在 palladium 10% on activated carbon 、 水 、 氢气 、 1-羟基苯并三唑 、 O-(1H-benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate 、 N,N-二异丙基乙胺 、 sodium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 N-甲基吡咯烷酮 、 甲醇 、 水 为溶剂， 反应 55.17h， 生成 Oprozomib（ONX-0912）抑制剂
  参考文献：
  名称：

  IMMEDIATE RELEASE FORMULATIONS FOR OPROZOMIB

  摘要：

  本公开涉及即时释放的药物制剂（例如，固体剂型，例如，片剂），其对于口服给予oprozomib或其药学上可接受的盐给人类或动物主体是有用的，以及制备和使用该制剂的方法。

  公开号：

  US20180078532A1
• 作为试剂：
  描述：

  cis-1,2-diphenyloxirane 在 Oprozomib（ONX-0912）抑制剂 、 human microsomal epoxide hydrolase 、 bovine serum albumin 作用下， 以 aq. buffer 为溶剂， 反应 0.5h， 生成 氢胺
  参考文献：
  名称：

  口服蛋白酶体抑制剂Oprozomib的体外代谢：环氧水解酶和细胞色素P450的作用。

  摘要：

  奥普佐米是一种口服蛋白酶体抑制剂，目前正在对患有血液系统恶性肿瘤或实体瘤的患者进行研究。Oprozomib通过与20S蛋白酶体的活性位点N端苏氨酸形成共价键来引发有效的药理作用。由于通过代谢的全身清除，奥曲佐米在临床前物种和患者中的半衰期很短。药物-药物相互作用（DDI）的潜力可能会改变这种有效治疗剂的暴露程度；因此，需要对负责新陈代谢的途径进行彻底的研究。在本研究中，在体外确定了负责oprozomib代谢的主要药物代谢酶。发现阿普佐米的二醇是人肝细胞中主要的代谢产物，它是通过直接环氧化物水解形成的。在肝微粒体中使用重组环氧化物水解酶（EHs）和选择性EH抑制剂，发现微粒体EH（mEH）但不是可溶性EH（sEH）负责oprozomib二醇的形成。与选择性mEH抑制剂2-壬基硫烷基丙酰胺共孵育会导致oprozomib的消失显着减少（> 80％），同时会同时完全阻断人类肝细胞中二醇的形成。相反

  DOI：

  10.1124/dmd.117.075226

文献信息

• Therapeutic Combinations of a Proteasome Inhibitor and a BTK Inhibitor
  申请人：Acerta Pharma B.V.

  公开号：US20190209591A1

  公开（公告）日：2019-07-11

  Therapeutic combinations of a proteasome inhibitor and a Bruton's tyrosine kinase (BTK) inhibitor are described. In some embodiments, the invention provides pharmaceutical compositions comprising combinations of a proteasome inhibitor and a BTK inhibitor and methods of using the pharmaceutical compositions for treating a disease, in particular a cancer.

  描述了一种蛋白酶体抑制剂和布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂的治疗组合。在某些实施例中，该发明提供了包含蛋白酶体抑制剂和BTK抑制剂组合的药物组合物及使用这些药物组合物治疗疾病，特别是癌症的方法。
• BIFUNCTION CHEMICAL EPIGENENTIC MODIFIERS AND METHODS OF USE
  申请人：The University of North Carolina at Chapel Hill

  公开号：US20210355476A1

  公开（公告）日：2021-11-18

  The present disclosure relates to bifunctional chemical epigenetic modifiers, and methods of making, kits and using the bifunctional chemical epigenetic modifiers. The bifunctional chemical epigenetic modifiers can include a FK506 molecule or derivative thereof, a linker and a bifunctional ligand. The bifunctional ligand can be a histone deacetylase inhibitor.

  本公开涉及双功能化学表观遗传修饰剂，以及制备方法、工具包和使用双功能化学表观遗传修饰剂的方法。双功能化学表观遗传修饰剂可以包括FK506分子或其衍生物，连接剂和双功能配体。双功能配体可以是组蛋白去乙酰化酶抑制剂。
• [EN] DRUG COMBINATIONS TO TREAT MULTIPLE MYELOMA<br/>[FR] COMBINAISON DE MÉDICAMENTS POUR TRAITER LE MYÉLOME MULTIPLE
  申请人：EXELIXIS INC

  公开号：WO2016022697A1

  公开（公告）日：2016-02-11

  This invention relates to the combination of a C-Met inhibitor and a proteasome inhibitor to treat cancer, particularly multiple myeloma.

  这项发明涉及将C-Met抑制剂和蛋白酶体抑制剂结合起来治疗癌症，特别是多发性骨髓瘤。
• CRYSTALLINE TRIPEPTIDE EPOXY KETONE PROTEASE INHIBITORS
  申请人：Phiasivongsa Pasit

  公开号：US20100240903A1

  公开（公告）日：2010-09-23

  The invention relates to crystalline tripeptide keto epoxide compounds, methods of their preparation, and related pharmaceutical compositions.

  本发明涉及晶体三肽酮环氧化合物、其制备方法和相关的药物组合物。
• Modified Release Formulations for Oprozomib
  申请人：Onyx Therapeutics, Inc.

  公开号：US20140113855A1

  公开（公告）日：2014-04-24

  This disclosure features modified release pharmaceutical formulations (e.g., extended release pharmaceutical formulations; e.g., solid dosage forms, e.g., tablets) that are useful for the oral administration of oprozomib, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, to a human or animal subject as well as methods of making and using the formulations.

  本文涉及经过改良的缓释制剂（例如，延长释放的制剂；例如，固体剂型，例如，片剂），其对于口服给人或动物主体的奥普罗唑或其药学上可接受的盐具有用处，以及制备和使用这些制剂的方法。