tert-butyl ((S)-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl)carbamate | 1010136-50-1

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: tert-butyl ((S)-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl)carbamate
• 英文别名: [(S)-1-benzyl-2-((R)-2-methyl-oxiranyl)-2-oxo-ethyl]-carbamic acid tert-butyl ester；tert-butyl N-[(2S)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]carbamate
• CAS: 1010136-50-1
• 化学式: C₁₇H₂₃NO₄
• 分子量: 305.374
• InChiKey: OQVHFLRWYXFIIW-SUMWQHHRSA-N

物化性质

• 沸点：
  442.4±45.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.146±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.6
• 重原子数：
  22
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.53
• 拓扑面积：
  67.9
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  tert-butyl ((S)-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl)carbamate 在 1-羟基苯并三唑 、 O-(1H-benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 N-甲基吡咯烷酮 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 12.25h， 生成 Oprozomib（ONX-0912）抑制剂
  参考文献：
  名称：

  Modified Release Formulations for Oprozomib

  摘要：

  本文涉及经过改良的缓释制剂（例如，延长释放的制剂；例如，固体剂型，例如，片剂），其对于口服给人或动物主体的奥普罗唑或其药学上可接受的盐具有用处，以及制备和使用这些制剂的方法。

  公开号：

  US20140113855A1
• 作为产物：
  描述：

  BOC-PHE-甲氧基甲胺 在 双氧水 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 苯甲腈 为溶剂， 反应 3.0h， 生成 tert-butyl ((S)-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl)carbamate
  参考文献：
  名称：

  大环免疫蛋白酶体抑制剂作为阿尔茨海默病的潜在疗法

  摘要：

  此前，我们报道了免疫蛋白酶体（iP）靶向的线性肽环氧酮以独立于β淀粉样蛋白的方式改善阿尔茨海默病（AD）小鼠模型的认知功能。然而，由于大脑渗透性差和代谢不稳定等潜在问题，这些化合物治疗 AD 的临床前景受到限制。在这里，我们报道了 iP 选择性大环肽环氧酮的开发，该酮是通过连接在线性对应物的 P2 和 P3/P4 位置上的两个末端烯烃之间的闭环复分解反应制备的。我们发现，先导大环化合物 DB-60 ( 20 ) 能有效抑制 ABCB1 过表达细胞中 iP 的催化活性 (IC 50 : 105 nM)，并且具有优于其线性对应物的代谢稳定性。 DB-60 ( 20 ) 还降低了 Tg2576 小鼠的血清 IL-1α 水平并改善了认知缺陷。这些结果共同表明，大环肽环氧酮比其线性对应物具有改善的中枢神经系统药物特性，并且作为 AD 候选药物具有广阔的潜力。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.1c00291

文献信息

• Preparation and biological evaluation of soluble tetrapeptide epoxyketone proteasome inhibitors
  作者：Meng Lei、Haoyang Zhang、Hang Miao、Xiao Du、Hui Zhou、Jia Wang、Xueyuan Wang、Huayun Feng、Jingmiao Shi、Zhaogang Liu、Jian Shen、Yongqiang Zhu

  DOI：10.1016/j.bmc.2019.07.044

  日期：2019.9

  in mice, rat and human microsomes than marketed carfilzomib. The in vivo activities of this compound were evaluated with the xenograft mice models of MM cell lines ARH77 and RPMI-8226 with luciferase expression and the T/C value of the two models were 49.5% and 37.6%, respectively. To evaluate the potential cardiovascular toxicity, inhibition of hERG ion channel in HEK293 cells by compound 36 and carfilzomib

  设计并合成了一系列新型的20S蛋白酶体四肽基环氧酮抑制剂。为了充分理解SAR，设计，合成和生物分析了R 1，R 2，R 3，R 4和R 5位置的各种基团，包括芳族和脂族取代基。基于酶促结果，选择了7种化合物来评估其细胞活性，可溶性化合物36对人多发性骨髓瘤（MM）细胞系显示出强大的功效。微粒体稳定性结果表明化合物36与市售的卡非佐米相比，它在小鼠，大鼠和人的微粒体中更稳定。用具有荧光素酶表达的MM细胞系ARH77和RPMI-8226的异种移植小鼠模型评价该化合物的体内活性，两个模型的T / C值分别为49.5％和37.6％。为了评估潜在的心血管毒性，化合物36和卡非佐米对HEK293细胞中的hERG离子通道进行了抑制。结果表明36对hERG离子通道没有结合亲和力，而卡非佐米可以与92.1μM的IC 50结合。
• Exploration of the carmaphycins as payloads in antibody drug conjugate anticancer agents
  作者：Jehad Almaliti、Bailey Miller、Halina Pietraszkiewicz、Evgenia Glukhov、C. Benjamin Naman、Toni Kline、Jeffrey Hanson、Xiaofan Li、Sihong Zhou、Frederick A. Valeriote、William H. Gerwick

  DOI：10.1016/j.ejmech.2018.10.024

  日期：2019.1

  conjugates (ADCs) represent a new dimension of anticancer chemotherapeutics, with warheads to date generally involving either antitubulin or DNA-directed agents to achieve low-to sub-nanomolar potency. However, other potent cytotoxins working by different pharmacological mechanisms are under investigation, such as α,β-epoxyketone based proteasome inhibitors. These proteasome active agents are an emerging

  抗体-药物偶联物（ADC）代表了抗癌化学疗法的新领域，迄今为止，弹头通常涉及抗微管蛋白或DNA定向剂，以实现低至亚纳摩尔的效能。但是，正在研究通过不同药理机制起作用的其他有效细胞毒素，例如基于α，β-环氧酮的蛋白酶体抑制剂。这些蛋白酶体活性剂是一类新兴的抗癌药物，对某些癌细胞系具有超强的细胞毒性。Carmaphycins是我们从海洋蓝细菌中分离和鉴定的后一类的代表，这些以及一些合成类似物均显示出这种水平的效力。在当前的工作中，我们研究了在新型ADC设计中使用这些强力细胞毒性化合物作为战斗部。我们设计并合成了含有胺手柄的卡马霉素B类似物文库，可将其连接至抗体接头。这些掺入的胺手柄的碱性显示出强烈影响其细胞毒性的特性。直链胺导致最大的细胞毒性降低，而碱性较弱的芳族胺保留了强大的活性，如4-磺酰基苯胺衍生物所证明的。这些研究结果确定了卡马霉素中的P2残基是最合适的接头连接点位点，因此，我们合成了
• Fluorinated epoxyketone-based compounds and uses thereof as proteasome inhibitors
  申请人：FLUORINOV PHARMA INC.

  公开号：US09441012B2

  公开（公告）日：2016-09-13

  The present application relates to novel fluorinated epoxyketone-based compounds, compositions comprising these compounds and their use, in particular for the treatment of diseases, disorders or conditions mediated by proteasome inhibition, in particular, the present application includes compounds of Formula I, and compositions and uses thereof.

  本申请涉及新颖的氟化环氧酮基化合物，包括这些化合物的组合物及其用途，特别是用于治疗由蛋白酶体抑制介导的疾病、紊乱或状况，特别是本申请包括式I的化合物，以及其组合物和用途。
• An Efficient Preparation of Novel Epoxyketone Intermediates for the Synthesis of Carfilzomib and Its Derivatives
  作者：Xiao Du、Hao-yang Zhang、Meng Lei、Zi-yuan Li、Yong-qiang Zhu

  DOI：10.3184/174751916x14539789662063

  日期：2016.2

  A novel and efficient preparation of epoxyketone intermediates for the synthesis of carfilzomib and its derivatives has been developed. Compared to reported methods, this highly stereoselective, environmentally friendly, low-cost method can be used in scaling up the synthesis of carfilzomib and its derivatives.

  开发了一种新型有效的环氧酮中间体制备方法，用于合成卡非佐米及其衍生物。与报道的方法相比，这种高度立体选择性、环境友好、低成本的方法可用于扩大卡非佐米及其衍生物的合成。
• Systematic Analyses of Substrate Preferences of 20S Proteasomes Using Peptidic Epoxyketone Inhibitors
  作者：Eva M. Huber、Gerjan de Bruin、Wolfgang Heinemeyer、Guillem Paniagua Soriano、Herman S. Overkleeft、Michael Groll

  DOI：10.1021/jacs.5b03688

  日期：2015.6.24

  channel give rise to the β1 selectivity of compounds featuring Pro at the P3 site. Altogether, 23 different epoxyketone inhibitors, five proteasome mutants, and 43 crystal structures served to delineate a detailed picture of the substrate and ligand specificities of proteasomes and will further guide drug development efforts toward subunit-specific proteasome inhibitors for applications as diverse

  20S 蛋白酶体与天然或合成底物的裂解分析允许推断活性位点的底物特异性，并为合理设计高亲和力蛋白酶体抑制剂铺平了道路。然而，由于缺乏适当的结构数据，裂解偏好的细节仍然是个谜。我们采用一种独特的方法，使用不可逆作用的 α',β' 环氧酮 (ep) 抑制剂系统地检查了酵母和人类蛋白酶体的底物特异性。生化和结构分析提供了对不同活性位点的底物偏好的独特见解，并突出了蛋白酶体类型之间的差异，这些差异可能会在未来的抑制剂设计工作中加以考虑。(1) 由于空间位阻原因，P1 位带有 Val 或 Ile 的环氧酮是所有活性位点的弱抑制剂。(2) β2c 选择性化合物 Ac-LAE-ep 的鉴定代表了开发区分 β2c 和 β2i 的化合物的有希望的起点。(3) 发现化合物 Ac-LAA-ep 比 β5i 更有利于亚基 β5c 三个数量级。(4) 酵母β1 和人β1c 亚基优先结合S1 口袋中的Asp 和Leu，而Glu