RO5126766（CH5126766）抑制剂 | 946128-88-7

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯丙烷和聚酮 - 香豆素及其衍生物
• 中文名称: RO5126766（CH5126766）抑制剂
• 中文别名: 3-[2-[(甲氨基磺酰基)氨基]-3-氟吡啶-4-基]甲基]-4-甲基-7-[(嘧啶-2-基)氧]-2H-1-苯并吡喃-2-酮
• 英文名称: VS-6766
• 英文别名: 3-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]-4-methyl-7-pyrimidin-2-yloxychromen-2-one；avutometinib；RO5126766；3-[[2-[(methylaminosulfonyl)amino]-3-fluoropyridin-4-yl]methyl]-4-methyl-7-[(pyrimidin-2-yl)oxy]-2H-1-benzopyran-2-one
• CAS: 946128-88-7
• 化学式: C₂₁H₁₈FN₅O₅S
• 分子量: 471.469
• InChiKey: LMMJFBMMJUMSJS-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  690.8±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.495±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  不溶于水；不溶于乙醇； DMSO 中≥35.7 mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2
• 重原子数：
  33
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.14
• 拓扑面积：
  141
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  11

制备方法与用途

生物活性

RO5126766（CH5126766, VS 6766, CKI-27, R-7304, RG-7304）是一种双重RAF/MEK抑制剂。其对BRAF V600E、BRAF、CRAF和MEK1的半数有效浓度（IC50）分别为8.2 nM、19 nM、56 nM 和160 nM，正处于I期临床阶段。

靶点

Target	Value
BRAF V600E (cell-free assay)	8.2 nM
BRAF (cell-free assay)	19 nM
CRAF (cell-free assay)	56 nM
MEK1 (cell-free assay)	160 nM

体外研究

在HCT116 KRAS突变型结肠直肠癌细胞中，CH5126766显著减少了磷酸化MEK和磷酸化ERK的水平。该化合物通过结合到MEK1来抑制RAF激酶，并使MEK成为RAF的显性失活抑制剂。在Raf或RAS突变型细胞系（如SK-MEL-28、SK-MEL-2、MIAPaCa-2、SW480、HCT116和PC3）中，CH5126766能够抑制细胞生长，其IC50分别为65 nM、28 nM、40 nM、46 nM 和277 nM。在含有BRAF V600E或NRAS突变的两个黑色素瘤细胞系中，RO5126766能够诱导G1期细胞周期阻滞，并上调CDK抑制剂p27，同时下调细胞周期素D1。

体内研究

在HCT116（G13D KRAS）小鼠异种移植物模型中，CH5126766（25 mg/kg, p.o.）能够有效抑制ERK信号输出，并且比标准MEK抑制剂更为高效。该化合物诱导MEK磷酸化并且表现出显著的抗肿瘤活性。在HCT116 (K-ras)和COLO205 (B-raf)突变型异种移植物中，CH5126766（0.3 mg/kg）能够引起[18F]FDG摄取显著减少。此外，在SK-MEL-2异种移植物模型中，RO5126766同样抑制了肿瘤的生长。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  RO5126766（CH5126766）抑制剂 在 potassium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 水 为溶剂， 反应 2.17h， 以42%的产率得到3-{2-(methylaminosulfonyl)amino-3-fluoropyridin-4-ylmethyl}-4-meth yl-7-(pyrimidin-2-yloxy)-2-oxo-2H-1-benzopyran potassium salt
  参考文献：
  名称：

  METHOD FOR PRODUCING COUMARIN DERIVATIVE

  摘要：

  公开号：

  EP2754654B1
• 作为产物：
  描述：

  2-acetylamino-5-chloro-3-fluoropyridine 在 哌啶 、 吡啶 、 potassium carbonate 、 溶剂黄146 、 lithium hexamethyldisilazane 作用下， 以 四氢呋喃 、 2,2,2-三氟乙醇 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 乙腈 为溶剂， 反应 21.5h， 生成 RO5126766（CH5126766）抑制剂
  参考文献：
  名称：

  METHOD FOR PRODUCING COUMARIN DERIVATIVE

  摘要：

  公开号：

  EP2754654B1

文献信息

• [EN] AMINE-LINKED C3-GLUTARIMIDE DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN DEGRADATION<br/>[FR] DÉGRONIMÈRES DE C3-GLUTARIMIDE LIÉS À UNE AMINE POUR LA DÉGRADATION DE PROTÉINES CIBLES
  申请人：C4 THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2017197051A1

  公开（公告）日：2017-11-16

  This invention provides amine-linked C3-glutarimide Degronimers and Degrons for therapeutic applications as described further herein, and methods of use and compositions thereof as well as methods for their preparation.

  这项发明提供了胺连接的C3-戊二酰亚胺Degronimers和Degrons，用于治疗应用，如本文进一步描述的，以及它们的使用方法、组合物以及它们的制备方法。
• [EN] COMBINATIONS AND DOSING REGIMES TO TREAT RB-POSITIVE TUMORS<br/>[FR] COMBINAISONS ET RÉGIMES POSOLOGIQUES POUR TRAITER DES TUMEURS RB-POSITIVES
  申请人：G1 THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2016040858A1

  公开（公告）日：2016-03-17

  This invention directed to methods for treating select RB-positive cancers and other Rb- positive abnormal cellular proliferative disorders using CDK4/6 inhibitors in specific dosing and combination or alternation regimes. In one aspect, treatments of select RB-positive cancers are disclosed using specific CDK4/6 inhibitors in combination or alternation with another chemotherapeutic, for example, an additional kinase inhibitor, PD-1 inhibitor, or BCL-2 inhibitor, or combination thereof.

  这项发明涉及使用特定剂量和组合或交替方案中的CDK4/6抑制剂治疗选择性RB阳性癌症和其他RB阳性异常细胞增殖紊乱疾病的方法。在一个方面，揭示了使用特定CDK4/6抑制剂与另一种化疗药物（例如，额外的激酶抑制剂、PD-1抑制剂或BCL-2抑制剂，或其组合）组合或交替治疗选择性RB阳性癌症。
• [EN] TRICYCLIC DEGRADERS OF IKAROS AND AIOLOS<br/>[FR] AGENTS DE DÉGRADATION TRICYCLIQUES D'IKAROS ET D'AIOLOS
  申请人：C4 THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2020210630A1

  公开（公告）日：2020-10-15

  Tricyclic cereblon binders for the degradation of Ikaros or Aiolos by the ubiquitin proteasome pathway for therapeutic applications are described.

  三环脑蛋白结合剂通过泛素蛋白酶体途径降解Ikaros或Aiolos以用于治疗应用的描述。
• [EN] HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND USES THEREOF<br/>[FR] COMPOSÉS HÉTÉROCYCLIQUES ET LEURS UTILISATIONS
  申请人：INFINITY PHARMACEUTICALS INC

  公开号：WO2015051241A1

  公开（公告）日：2015-04-09

  Compounds and pharmaceutical compositions that modulate kinase activity, including PI3 kinase activity, and compounds, pharmaceutical compositions, and methods of treatment of diseases and conditions associated with kinase activity, including PI3 kinase activity, are described herein.

  本发明描述了调节激酶活性的化合物和药物组合物，包括PI3激酶活性，以及用于治疗与激酶活性相关的疾病和状况的化合物、药物组合物和方法，包括PI3激酶活性。
• [EN] C3-CARBON LINKED GLUTARIMIDE DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN DEGRADATION<br/>[FR] DÉGRONIMÈRES DE TYPE GLUTARIMIDE LIÉS AU CARBONE C3 POUR LA DÉGRADATION DE PROTÉINES CIBLES
  申请人：C4 THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2017197046A1

  公开（公告）日：2017-11-16

  This invention provides Degronimers that have carbon-linked E3 Ubiquitin Ligase targeting moieties (Degrons), which can be linked to a targeting ligand for a protein that has been selected for in vivo degradation, and methods of use and compositions thereof as well as methods for their preparation.

  这项发明提供了一种Degronimers，它具有碳连接的E3泛素连接酶靶向基团（Degrons），可以与一个靶向配体相连，该配体针对的是在体内被选为降解的蛋白质，以及它们的使用方法和组成，以及它们的制备方法。