TH 302; N,N'-双(2-溴乙基)二氨基膦酸 (1-甲基-2-硝基-1H-咪唑-5-基)甲酯 | 918633-87-1

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 唑类
• 中文名称: TH 302; N,N'-双(2-溴乙基)二氨基膦酸 (1-甲基-2-硝基-1H-咪唑-5-基)甲酯
• 中文别名: N,N'-双(2-溴乙基)二氨基膦酸(1-甲基-2-硝基-1H-咪唑-5-基)甲酯；TH302;N,N'-双(2-溴乙基)二氨基膦酸(1-甲基-2-硝基-1H-咪唑-5-基)甲酯；N,N'-双(2-溴乙基)二氨基膦酸 (1-甲基-2-硝基-1H-咪唑-5-基)甲酯
• 英文名称: evofosfamide
• 英文别名: TH-302；2-bromo-N-[(2-bromoethylamino)-[(3-methyl-2-nitroimidazol-4-yl)methoxy]phosphoryl]ethanamine
• CAS: 918633-87-1
• 化学式: C₉H₁₆Br₂N₅O₄P
• 分子量: 449.039
• InChiKey: UGJWRPJDTDGERK-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  97-98°C
• 沸点：
  565.4±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.97
• 溶解度：
  可溶于DMSO（少许）、甲醇（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.6
• 重原子数：
  21
• 可旋转键数：
  9
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.67
• 拓扑面积：
  114
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  7

安全信息

• 包装等级：
  III
• 危险类别：
  6.1
• 危险性防范说明：
  P201,P261,P280,P305+P351+P338,P308+P313
• 危险品运输编号：
  2811
• 危险性描述：
  H315,H317,H319,H335,H360
• 储存条件：
  -20℃

制备方法与用途

生物活性

Evofosfamide (TH-302) 是一种选择性低氧激活的前体药物，专门针对实体瘤的缺氧区域。在缺氧条件下，其细胞毒性比有氧条件增强 270 倍，IC50值为19 nM，并且在肝微粒体中表现出代谢稳定性。

体外研究

TH-302 是一种低氧激活的前体药物，正处于临床评估阶段。它在含氧环境下对椭圆形细胞的作用比单层细胞强得多，在肝脏微粒体中也非常稳定。在氮气环境中，TH-302 对人类肺癌 H460 细胞和结肠癌 HT29 细胞表现出高毒性；IC90 分别为 0.1 μM 和 0.2 μM。此外，它对多发性骨髓瘤细胞具有低氧选择性和剂量依赖性，在低氧条件下能够将细胞周期阻滞在 G0/G1 期。

TH-302 的作用机制涉及下调 cyclin D1/2/3、CDK4/6、p21cip-1、p27kip-1 和 pRb 的表达，而 CDK2 表达无此效应。此外，在低氧条件下 TH-302 诱导多发性骨髓瘤细胞凋亡，并表现出剂量依赖性。TH-302 还通过下调抗凋亡蛋白 BCL-2 和 BCL-xL，以及上调裂开的凋亡前体蛋白 caspase-3、-8 和 -9 及 PARP 的表达来激活凋亡途径。相比之下，在正常或高氧环境下 TH-302 显示出较低毒性。

体内研究

在移植第25天时，TH302 抑制肿瘤生长达41%；与吉西他滨联用则抑制率达96%。按不同剂量（6.25, 12.5, 25 或 50 mg/kg）腹腔注射 TH-302 至 H460 非小细胞肺癌移植模型，每天一次、每周五次持续两周后，在第22天肿瘤生长抑制率分别为43%、51%、75%和89%。TH-302 以100 mg/kg剂量作用于血细胞时，处理三天内血细胞下降，但七天后完全恢复。在低氧浓度环境下 TH-302 的毒性最高，尤其是在携带肿瘤的小鼠中。

值得注意的是，在呼吸需要 10% O₂ 的动物中 TH-302 抑制肿瘤生长的效果明显低于呼吸需95% O₂的动物。TH-302 处理48小时后，pimonidazole 阳性区显著减少（对照组为6.3±1.2%，实验组为1.8±1.1%）。

上下游信息

• 上游原料

  中文名称	英文名称	CAS号	化学式	分子量
  (3-甲基-2-硝基-3H-咪唑-4-基)-甲醇	(1-methyl-2-nitro-1H-imidazol-5-yl)methanol	39070-14-9	C5H7N3O3	157.129
  3-甲基-2-硝基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯	ethyl 1-methyl-2-nitro-1H-imidazole-5-carboxylate	39070-13-8	C7H9N3O4	199.166

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  3-甲基-2-硝基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯 在 偶氮二甲酸二异丙酯 、 水 、 三乙胺 、 三苯基膦 、 sodium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 反应 2.0h， 生成 TH 302; N,N'-双(2-溴乙基)二氨基膦酸 (1-甲基-2-硝基-1H-咪唑-5-基)甲酯
  参考文献：
  名称：

  [EN] TH-302 SOLID FORMS AND METHODS RELATED THERETO
  [FR] FORMES SOLIDES DE TH-302 ET PROCÉDÉS ASSOCIÉS

  摘要：

  本发明提供了一种制备TH-302及其固态形式的新方法。该化合物的固态形式是一种有效的抗癌剂，并可用于各种制药组合物中，特别适用于治疗癌症。本发明还提供了一种制备这种化合物和形式以及治疗哺乳动物癌症的方法，包括给予治疗有效量的TH-302固态形式。

  公开号：

  WO2016011195A1

文献信息

• Nitrogen Mustard Derivatives
  申请人：Purdue Pharmaceutical Products L.P.

  公开号：US20140303218A1

  公开（公告）日：2014-10-09

  The disclosure includes compounds of Formula (1): wherein X 1 , X 2 , Q, Z, R 1 , and R 2 are defined herein. Also disclosed is a method for treating a neoplastic disease or an immune disease with these compounds.

  该公开涵盖了Formula (1)的化合物：其中X1、X2、Q、Z、R1和R2在此处定义。还公开了使用这些化合物治疗肿瘤性疾病或免疫性疾病的方法。
• Synthesis and Evaluation of Radiolabeled Phosphoramide Mustard with Selectivity for Hypoxic Cancer Cells
  作者：Wenting Zhang、Wei Fan、Zhengyuan Zhou、Jered Garrison

  DOI：10.1021/acsmedchemlett.7b00355

  日期：2017.12.14

  therapeutic marker. Herein, we synthesized an alkyne functionalized version of evofosfamide, a hypoxia-selective prodrug. The purpose of this effort was to investigate if this novel 2-nitroimidazole phosphoramide nitrogen mustard (2-NIPAM) retained hypoxia selectivity and could be utilized in radiopharmaceutical development to significantly increase retention of conjugated agents in hypoxic cells. 2-NIPAM

  多年来，肿瘤缺氧已被广泛地用作诊断和治疗标志物。在本文中，我们合成了一种炔烃功能化版本的evofosfamide，它是一种缺氧选择性前药。这项工作的目的是研究这种新型的2-硝基咪唑磷酰胺氮芥（2-NIPAM）是否保留了低氧选择性，并可以用于放射性药物开发中以显着增加结合剂在低氧细胞中的保留。2-NIPAM在低氧条件下对PC-3和DU145人前列腺癌细胞系显示出良好的低氧选择性，对PC-3和DU145人前列腺癌细胞系的细胞毒性分别增加62倍和225倍。用125 I放射性标记2-NIPAM是通过Cu（I）介导的叠氮化物-炔烃环加成反应完成的。在125I-结合物在缺氧条件下相应地证明DU145和PC-3细胞的外排率降低了13.6和17.8％，这表明保留的增加可能是由于已知的细胞内捕获机制所致。总之，这些研究证明了2-NIPAM在用作放射性药物开发的捕集剂方面的潜力。
• [EN] COMPOSITIONS AND METHODS FOR MEK INHIBITOR COMBINATION THERAPY IN THE TREATMENT OF CANCER<br/>[FR] COMPOSITIONS ET MÉTHODES POUR POLYTHÉRAPIE À BASE D'INHIBITEURS DE MEK DANS LE TRAITEMENT DU CANCER
  申请人：MERCK PATENT GMBH

  公开号：WO2016014390A1

  公开（公告）日：2016-01-28

  Combined administration of a hypoxia-activated prodrug, such as TH 302, and a MEK kinase inhibitor, such as pimasertib, are efficacious in the treatment of cancer including pancreatic cancer.

  联合使用缺氧活化前药物（如TH 302）和MEK激酶抑制剂（如Pimasertib）在治疗癌症，包括胰腺癌方面是有效的。
• 一种艾伏磷酰胺的制备方法
  申请人：上海喀露蓝科技有限公司

  公开号：CN110746459A

  公开（公告）日：2020-02-04

  本发明涉及一种制备艾伏磷酰胺(evofosfamide)，即N,N'‑双(2‑溴乙基)二氨基膦酸(1‑甲基‑2‑硝基‑1H‑咪唑‑5‑基)甲酯(I)的合成方法，属于有机合成领域，本发明具有路线安全稳定，操作方便容易纯化，收率高等优势。
• [EN] SYNTHESIS OF 1-ALKYL-2-AMINO-IMIDAZOL-5-CARBOXYLIC ACID ESTER VIA CALPHA-SUBSTITUTED N-ALKYL-GLYCINE ESTER DERIVATIVES<br/>[FR] SYNTHÈSE D'ESTER D'ACIDE 1-ALKYL-2-AMINO-IMIDAZOL-5-CARBOXYLIQUE UTILISANT DES DÉRIVÉS D'ESTER DE N-ALKYLE-GLYCINE SUBSTITUÉS PAR CALPHA
  申请人：MERCK PATENT GMBH

  公开号：WO2015051921A1

  公开（公告）日：2015-04-16

  The invention provides an efficient and high yielding process for preparing TH-302, comprising at least one step wherein a dioxolane intermediate is generated in an aqueous layer, resulting in a synthesis that is amenable to scale up conditions.

  本发明提供了一种高效且高产的TH-302制备过程，包括至少一步生成二氧兰中间体的步骤，从而得到适合放大条件的合成方法。