[(1S)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-2-氧代-3-丁烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯 | 247068-81-1

• 物质功能分类: 医药中间体 - 原料药中间体
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氧化合物
• 中文名称: [(1S)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-2-氧代-3-丁烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯
• 中文别名: 卡菲佐米中间体1；(S)-叔丁基2,5-二甲基-4-oxohex-5-烯-3-基氨基甲酸；(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-2,6-二甲基-1-庚烯-3-酮；卡非佐米中间体
• 英文名称: (S)-tert-butyl 2,6-dimethyl-3-oxohept-1-en-4-ylcarbamate
• 英文别名: tert-butyl (S)-(2,6-dimethyl-3-oxohept-1-en-4-yl)carbamate；(S)-tert-butyl (2,6-dimethyl-3-oxohept-1-en-4-yl)carbamate；tert-butyl N-[(4S)-2,6-dimethyl-3-oxohept-1-en-4-yl]carbamate
• CAS: 247068-81-1
• 化学式: C₁₄H₂₅NO₃
• 分子量: 255.357
• InChiKey: BRMIWZWAGRRHEN-NSHDSACASA-N

物化性质

• 沸点：
  350.4±25.0 °C(Predicted)
• 密度：
  0.964±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.4
• 重原子数：
  18
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  0.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.71
• 拓扑面积：
  55.4
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  3

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319
• 储存条件：
  存储条件：2-8°C，干燥密封。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  [(1S)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-2-氧代-3-丁烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯 在 叔丁基过氧化氢 、 bis(acetylacetonate)oxovanadium 、 aluminum isopropoxide 作用下， 以 二氯甲烷 、 异丙醇 、 甲苯 为溶剂， 反应 6.0h， 生成 C₁₄H₂₇NO₄
  参考文献：
  名称：

  发现用于治疗多发性骨髓瘤的新型三肽环氧丙烷蛋白酶体抑制剂

  摘要：

  泛素蛋白酶体途径 (UPP) 在维持细胞稳态和疾病（如癌症和神经退行性疾病）的发展中起着关键作用。本手稿设计、合成和生物学研究了一系列作为蛋白酶体抑制剂的新型三肽环氧丙烷化合物。研究了最终化合物对 20S 人蛋白酶体的酶活性，并总结了构效关系 (SAR)。进一步评估了一些有效化合物抑制多发性骨髓瘤 (MM) 癌细胞系 RPMI8226 和 U266B 的增殖。结果表明，某些化合物对 MM 癌细胞系具有活性，IC 50值小于 50 nM。在人类、大鼠和小鼠物种中进行微粒体代谢稳定性，结果表明化合物30和31足够稳定，可以进行体内研究。体内药代动力学结果表明化合物30和31对于ig和iv给药均具有可接受的生物学参数。通过使用RPMI8226异种移植裸鼠模型，以100mg/kg和50mg/kg BIW的剂量进行化合物30和31的体内抗肿瘤活性。化合物30和31 的毒性 实验过程中未观察到，剂量依赖性效应明显，肿瘤体积受到极大抑制。

  DOI：

  10.1016/j.bmc.2021.116182
• 作为产物：
  描述：

  在 聚合甲醛 、 potassium carbonate 作用下， 以 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 3.3h， 生成 [(1S)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-2-氧代-3-丁烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯
  参考文献：
  名称：

  一种制备异丙烯酮化合物的方法

  摘要：

  本发明公开了一种制备异丙烯酮化合物的方法，包括1)将式IV化合物与乙基膦酸酯溶于有机溶剂中，加入乙基膦酸酯活化剂，反应完全后，用淬灭剂终止反应，制得化合物V；2)将式V化合物与甲醛在溶剂中，在碱的存在下发生缩合反应，制得异丙烯酮化合物。该方法简便、高效、成本低廉，适用于工业化生产。

  公开号：

  CN106316887A

文献信息

• Preparation and biological evaluation of soluble tetrapeptide epoxyketone proteasome inhibitors
  作者：Meng Lei、Haoyang Zhang、Hang Miao、Xiao Du、Hui Zhou、Jia Wang、Xueyuan Wang、Huayun Feng、Jingmiao Shi、Zhaogang Liu、Jian Shen、Yongqiang Zhu

  DOI：10.1016/j.bmc.2019.07.044

  日期：2019.9

  in mice, rat and human microsomes than marketed carfilzomib. The in vivo activities of this compound were evaluated with the xenograft mice models of MM cell lines ARH77 and RPMI-8226 with luciferase expression and the T/C value of the two models were 49.5% and 37.6%, respectively. To evaluate the potential cardiovascular toxicity, inhibition of hERG ion channel in HEK293 cells by compound 36 and carfilzomib

  设计并合成了一系列新型的20S蛋白酶体四肽基环氧酮抑制剂。为了充分理解SAR，设计，合成和生物分析了R 1，R 2，R 3，R 4和R 5位置的各种基团，包括芳族和脂族取代基。基于酶促结果，选择了7种化合物来评估其细胞活性，可溶性化合物36对人多发性骨髓瘤（MM）细胞系显示出强大的功效。微粒体稳定性结果表明化合物36与市售的卡非佐米相比，它在小鼠，大鼠和人的微粒体中更稳定。用具有荧光素酶表达的MM细胞系ARH77和RPMI-8226的异种移植小鼠模型评价该化合物的体内活性，两个模型的T / C值分别为49.5％和37.6％。为了评估潜在的心血管毒性，化合物36和卡非佐米对HEK293细胞中的hERG离子通道进行了抑制。结果表明36对hERG离子通道没有结合亲和力，而卡非佐米可以与92.1μM的IC 50结合。
• Continuous Process Improvement in the Manufacture of Carfilzomib, Part 1: Process Understanding and Improvements in the Commercial Route to Prepare the Epoxyketone Warhead
  作者：Peter K. Dornan、Travis Anthoine、Matthew G. Beaver、Guilong Charles Cheng、Dawn E. Cohen、Sheng Cui、William E. Lake、Neil F. Langille、Susan P. Lucas、Jenil Patel、William Powazinik、Scott W. Roberts、Chris Scardino、John L. Tucker、Simone Spada、Alicia Zeng、Shawn D. Walker

  DOI：10.1021/acs.oprd.0c00051

  日期：2020.4.17

  Epoxyketone 4 is an isolated intermediate in the manufacturing route to the commercial proteasome inhibitor carfilzomib (Kyprolis). Commercial process development and optimization efforts toward the preparation of epoxyketone 4 highlighted several opportunities for process improvement. In this article, three case studies are presented that demonstrate how a detailed understanding of the reaction mechanism

  环氧酮4是商业蛋白酶体抑制剂卡非佐米（Kyprolis）生产过程中的分离中间体。商业流程开发和优化工作，以制备环氧酮4强调了一些改进流程的机会。在本文中，提出了三个案例研究，这些案例研究证明了对反应机理的详细了解如何导致改进，从而提高了过程的整体稳定性。在第一个案例研究中，研究了α-手性烯酮外消旋化的机理，从而开发了改进的水后处理程序。接下来，研究了用于步骤3环氧化反应的漂白剂/吡啶混合物的稳定性，从而确定了吡啶作为关键原料，并改善了反应条件和控制策略，以达到转化目标。最后，氧化的丁基化羟基甲苯（oBHT）被确定为是在氧化之前的步骤中使用BHT稳定的四氢呋喃产生的杂质。从这些调查中获得的过程理解导致了过程改进的实施，从而改进了过程的鲁棒性。第二代路线的发展4是本系列第2部分的主题（DOI：10.1021 / acs.oprd.0c00052）。
• Exploration of the carmaphycins as payloads in antibody drug conjugate anticancer agents
  作者：Jehad Almaliti、Bailey Miller、Halina Pietraszkiewicz、Evgenia Glukhov、C. Benjamin Naman、Toni Kline、Jeffrey Hanson、Xiaofan Li、Sihong Zhou、Frederick A. Valeriote、William H. Gerwick

  DOI：10.1016/j.ejmech.2018.10.024

  日期：2019.1

  conjugates (ADCs) represent a new dimension of anticancer chemotherapeutics, with warheads to date generally involving either antitubulin or DNA-directed agents to achieve low-to sub-nanomolar potency. However, other potent cytotoxins working by different pharmacological mechanisms are under investigation, such as α,β-epoxyketone based proteasome inhibitors. These proteasome active agents are an emerging

  抗体-药物偶联物（ADC）代表了抗癌化学疗法的新领域，迄今为止，弹头通常涉及抗微管蛋白或DNA定向剂，以实现低至亚纳摩尔的效能。但是，正在研究通过不同药理机制起作用的其他有效细胞毒素，例如基于α，β-环氧酮的蛋白酶体抑制剂。这些蛋白酶体活性剂是一类新兴的抗癌药物，对某些癌细胞系具有超强的细胞毒性。Carmaphycins是我们从海洋蓝细菌中分离和鉴定的后一类的代表，这些以及一些合成类似物均显示出这种水平的效力。在当前的工作中，我们研究了在新型ADC设计中使用这些强力细胞毒性化合物作为战斗部。我们设计并合成了含有胺手柄的卡马霉素B类似物文库，可将其连接至抗体接头。这些掺入的胺手柄的碱性显示出强烈影响其细胞毒性的特性。直链胺导致最大的细胞毒性降低，而碱性较弱的芳族胺保留了强大的活性，如4-磺酰基苯胺衍生物所证明的。这些研究结果确定了卡马霉素中的P2残基是最合适的接头连接点位点，因此，我们合成了
• [EN] PROCESS FOR THE PREPARATION OF (2S)-N-((S)-1-((S)-4-METHYL-1-((R)-2-METHYL OXIRAN-2-YL)-1-OXOPENTAN-2-YLCARBAMOYL)-2-PHENYLETHYL)-2-((S)-2-(2-MORPHOLINO ACETAMIDO)-4-PHENYLBUTANAMIDO)-4-METHYLPENTANAMIDE<br/>[FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION DE (2S)-N-((S)-1-((S)-4-MÉTHYL-1-((R)-2-MÉTHYL OXIRAN-2-YL)-1-OXOPENTAN-2-YLCARBAMOYL)-2-PHÉNYLÉTHYL)-2-((S)-2-(2-MORPHOLINO ACÉTAMIDO)-4-PHÉNYLBUTANAMIDO)-4-MÉTHYLPENTANAMIDE
  申请人：MSN LABORATORIES PRIVATE LTD

  公开号：WO2016170544A1

  公开（公告）日：2016-10-27

  The present invention relates to process for the preparation of (2S)-N-((S)-l -((S)-4-methyl-1 -((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopentan-2-ylcarbamoyl)-2-phenylethyl)-2-((S)-2-(2-morpholinoacetamido)-4-phenylbutanamido)-4 -methylpentanamide represented by the following structural formula-1.

  本发明涉及一种制备(2S)-N-((S)-l -((S)-4-甲基-1-((R)-2-甲氧基环氧丙基-1-氧代戊基氨基)-2-苯乙基)-2-((S)-2-(2-吗啉基乙酰氨基)-4-苯基丁酰氨基)-4-甲基戊酰胺的方法，其结构式如下所示-1。
• An Efficient Preparation of Novel Epoxyketone Intermediates for the Synthesis of Carfilzomib and Its Derivatives
  作者：Xiao Du、Hao-yang Zhang、Meng Lei、Zi-yuan Li、Yong-qiang Zhu

  DOI：10.3184/174751916x14539789662063

  日期：2016.2

  A novel and efficient preparation of epoxyketone intermediates for the synthesis of carfilzomib and its derivatives has been developed. Compared to reported methods, this highly stereoselective, environmentally friendly, low-cost method can be used in scaling up the synthesis of carfilzomib and its derivatives.

  开发了一种新型有效的环氧酮中间体制备方法，用于合成卡非佐米及其衍生物。与报道的方法相比，这种高度立体选择性、环境友好、低成本的方法可用于扩大卡非佐米及其衍生物的合成。