N-[(2S)-4-甲基-1-[(2R)-2-甲基环氧乙烷-2-基]-1-氧代-2-戊基]氨基甲酸叔丁酯 | 247068-82-2

• 物质功能分类: 医药中间体 - 原料药中间体
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: N-[(2S)-4-甲基-1-[(2R)-2-甲基环氧乙烷-2-基]-1-氧代-2-戊基]氨基甲酸叔丁酯
• 中文别名: PR171关键中间体1；[(1S)-3-甲基-1-[[(2R)-2-甲基环氧乙烷基]羰基]丁基]氨基甲酸叔丁酯；卡菲佐咪中间体1；卡菲佐米中间体；((1S)-3-甲基-1-(((2R)-2-甲基环氧乙基)羰基)丁基)氨基甲酸叔丁酯；叔丁基-4-甲基-1-(2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代戊-2-基氨基甲酸；卡非佐米中间体；PR171中间体(BOC保护)；[(1S)-3-甲基-1-[[(2R)-2-甲基环氧乙基]羰基]丁基]氨基甲酸叔丁酯
• 英文名称: tert-butyl ((S)-4-methyl-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopentan-2-yl)carbamate
• 英文别名: tert-butyl [(1S)-3-methyl-1-[[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]carbonyl]butyl]carbamate；tert-butyl N-[(2S)-4-methyl-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopentan-2-yl]carbamate
• CAS: 247068-82-2
• 化学式: C₁₄H₂₅NO₄
• 分子量: 271.357
• InChiKey: DDMPMIMTLBGEHT-IINYFYTJSA-N

物化性质

• 沸点：
  369.8±37.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.061±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.3
• 重原子数：
  19
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.86
• 拓扑面积：
  67.9
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  4

安全信息

• 储存条件：
  储存条件：2-8°C，干燥密封。

制备方法与用途

应用

PR171中间体（BOC保护）可作为医药中间体使用。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N-[(2S)-4-甲基-1-[(2R)-2-甲基环氧乙烷-2-基]-1-氧代-2-戊基]氨基甲酸叔丁酯 在 三氟乙酸 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 1.5h， 生成 (2S)-2-氨基-4-甲基-1-[(2R)-2-甲基环氧乙烷基]-1-戊酮
  参考文献：
  名称：

  Carmaphycins：新的蛋白酶体抑制剂展示来自海洋蓝藻的 α,β-环氧酮弹头

  摘要：

  新的蛋白酶体抑制剂：库拉索岛海洋蓝藻Symploca sp. 的集合。海洋蓝藻产生 carmaphycin A 和 B。这些化合物对酿酒酵母20S 蛋白酶体的 β5 亚基（糜蛋白酶样）表现出纳摩尔抑制，并对肺癌和结肠癌细胞系具有强细胞毒性。

  DOI：

  10.1002/cbic.201200007
• 作为产物：
  描述：

  BOC-D-亮氨酸 在 C₃₀H₃₆F₆MnN₆O₆S₂ 、 双氧水 、 碘 、 magnesium 、 溶剂黄146 、 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯 作用下， 以 四氢呋喃 、 2-甲基四氢呋喃 、 甲基叔丁基醚 、 水 、 乙腈 为溶剂， 反应 56.42h， 生成 N-[(2S)-4-甲基-1-[(2R)-2-甲基环氧乙烷-2-基]-1-氧代-2-戊基]氨基甲酸叔丁酯
  参考文献：
  名称：

  卡非佐米生产中的连续工艺改进，第2部分：合成环氧酮战斗部的改进方法

  摘要：

  描述了改进的合成卡菲佐米环氧酮战斗部的方法的发展和千克规模的演示。该过程成功的关键在于：（1）开发可扩展的不对称环氧化方案；（2）鉴定具有改善的物理性质的结晶中间体以进行分离；（3）发现和优化差向异构化条件以设定目标立体化学；（4）引入晶种床共结晶，以促进最终低熔点目标的分离。共享了公斤级示范运行的结果，包括安全执行放热的Barbier型格氏试剂的连续过程的详细信息。

  DOI：

  10.1021/acs.oprd.0c00052

文献信息

• Preparation and biological evaluation of soluble tetrapeptide epoxyketone proteasome inhibitors
  作者：Meng Lei、Haoyang Zhang、Hang Miao、Xiao Du、Hui Zhou、Jia Wang、Xueyuan Wang、Huayun Feng、Jingmiao Shi、Zhaogang Liu、Jian Shen、Yongqiang Zhu

  DOI：10.1016/j.bmc.2019.07.044

  日期：2019.9

  in mice, rat and human microsomes than marketed carfilzomib. The in vivo activities of this compound were evaluated with the xenograft mice models of MM cell lines ARH77 and RPMI-8226 with luciferase expression and the T/C value of the two models were 49.5% and 37.6%, respectively. To evaluate the potential cardiovascular toxicity, inhibition of hERG ion channel in HEK293 cells by compound 36 and carfilzomib

  设计并合成了一系列新型的20S蛋白酶体四肽基环氧酮抑制剂。为了充分理解SAR，设计，合成和生物分析了R 1，R 2，R 3，R 4和R 5位置的各种基团，包括芳族和脂族取代基。基于酶促结果，选择了7种化合物来评估其细胞活性，可溶性化合物36对人多发性骨髓瘤（MM）细胞系显示出强大的功效。微粒体稳定性结果表明化合物36与市售的卡非佐米相比，它在小鼠，大鼠和人的微粒体中更稳定。用具有荧光素酶表达的MM细胞系ARH77和RPMI-8226的异种移植小鼠模型评价该化合物的体内活性，两个模型的T / C值分别为49.5％和37.6％。为了评估潜在的心血管毒性，化合物36和卡非佐米对HEK293细胞中的hERG离子通道进行了抑制。结果表明36对hERG离子通道没有结合亲和力，而卡非佐米可以与92.1μM的IC 50结合。
• Continuous Process Improvement in the Manufacture of Carfilzomib, Part 1: Process Understanding and Improvements in the Commercial Route to Prepare the Epoxyketone Warhead
  作者：Peter K. Dornan、Travis Anthoine、Matthew G. Beaver、Guilong Charles Cheng、Dawn E. Cohen、Sheng Cui、William E. Lake、Neil F. Langille、Susan P. Lucas、Jenil Patel、William Powazinik、Scott W. Roberts、Chris Scardino、John L. Tucker、Simone Spada、Alicia Zeng、Shawn D. Walker

  DOI：10.1021/acs.oprd.0c00051

  日期：2020.4.17

  Epoxyketone 4 is an isolated intermediate in the manufacturing route to the commercial proteasome inhibitor carfilzomib (Kyprolis). Commercial process development and optimization efforts toward the preparation of epoxyketone 4 highlighted several opportunities for process improvement. In this article, three case studies are presented that demonstrate how a detailed understanding of the reaction mechanism

  环氧酮4是商业蛋白酶体抑制剂卡非佐米（Kyprolis）生产过程中的分离中间体。商业流程开发和优化工作，以制备环氧酮4强调了一些改进流程的机会。在本文中，提出了三个案例研究，这些案例研究证明了对反应机理的详细了解如何导致改进，从而提高了过程的整体稳定性。在第一个案例研究中，研究了α-手性烯酮外消旋化的机理，从而开发了改进的水后处理程序。接下来，研究了用于步骤3环氧化反应的漂白剂/吡啶混合物的稳定性，从而确定了吡啶作为关键原料，并改善了反应条件和控制策略，以达到转化目标。最后，氧化的丁基化羟基甲苯（oBHT）被确定为是在氧化之前的步骤中使用BHT稳定的四氢呋喃产生的杂质。从这些调查中获得的过程理解导致了过程改进的实施，从而改进了过程的鲁棒性。第二代路线的发展4是本系列第2部分的主题（DOI：10.1021 / acs.oprd.0c00052）。
• Exploration of the carmaphycins as payloads in antibody drug conjugate anticancer agents
  作者：Jehad Almaliti、Bailey Miller、Halina Pietraszkiewicz、Evgenia Glukhov、C. Benjamin Naman、Toni Kline、Jeffrey Hanson、Xiaofan Li、Sihong Zhou、Frederick A. Valeriote、William H. Gerwick

  DOI：10.1016/j.ejmech.2018.10.024

  日期：2019.1

  conjugates (ADCs) represent a new dimension of anticancer chemotherapeutics, with warheads to date generally involving either antitubulin or DNA-directed agents to achieve low-to sub-nanomolar potency. However, other potent cytotoxins working by different pharmacological mechanisms are under investigation, such as α,β-epoxyketone based proteasome inhibitors. These proteasome active agents are an emerging

  抗体-药物偶联物（ADC）代表了抗癌化学疗法的新领域，迄今为止，弹头通常涉及抗微管蛋白或DNA定向剂，以实现低至亚纳摩尔的效能。但是，正在研究通过不同药理机制起作用的其他有效细胞毒素，例如基于α，β-环氧酮的蛋白酶体抑制剂。这些蛋白酶体活性剂是一类新兴的抗癌药物，对某些癌细胞系具有超强的细胞毒性。Carmaphycins是我们从海洋蓝细菌中分离和鉴定的后一类的代表，这些以及一些合成类似物均显示出这种水平的效力。在当前的工作中，我们研究了在新型ADC设计中使用这些强力细胞毒性化合物作为战斗部。我们设计并合成了含有胺手柄的卡马霉素B类似物文库，可将其连接至抗体接头。这些掺入的胺手柄的碱性显示出强烈影响其细胞毒性的特性。直链胺导致最大的细胞毒性降低，而碱性较弱的芳族胺保留了强大的活性，如4-磺酰基苯胺衍生物所证明的。这些研究结果确定了卡马霉素中的P2残基是最合适的接头连接点位点，因此，我们合成了
• [EN] PROCESS FOR THE PREPARATION OF (2S)-N-((S)-1-((S)-4-METHYL-1-((R)-2-METHYL OXIRAN-2-YL)-1-OXOPENTAN-2-YLCARBAMOYL)-2-PHENYLETHYL)-2-((S)-2-(2-MORPHOLINO ACETAMIDO)-4-PHENYLBUTANAMIDO)-4-METHYLPENTANAMIDE<br/>[FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION DE (2S)-N-((S)-1-((S)-4-MÉTHYL-1-((R)-2-MÉTHYL OXIRAN-2-YL)-1-OXOPENTAN-2-YLCARBAMOYL)-2-PHÉNYLÉTHYL)-2-((S)-2-(2-MORPHOLINO ACÉTAMIDO)-4-PHÉNYLBUTANAMIDO)-4-MÉTHYLPENTANAMIDE
  申请人：MSN LABORATORIES PRIVATE LTD

  公开号：WO2016170544A1

  公开（公告）日：2016-10-27

  The present invention relates to process for the preparation of (2S)-N-((S)-l -((S)-4-methyl-1 -((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopentan-2-ylcarbamoyl)-2-phenylethyl)-2-((S)-2-(2-morpholinoacetamido)-4-phenylbutanamido)-4 -methylpentanamide represented by the following structural formula-1.

  本发明涉及一种制备(2S)-N-((S)-l -((S)-4-甲基-1-((R)-2-甲氧基环氧丙基-1-氧代戊基氨基)-2-苯乙基)-2-((S)-2-(2-吗啉基乙酰氨基)-4-苯基丁酰氨基)-4-甲基戊酰胺的方法，其结构式如下所示-1。
• An Efficient Preparation of Novel Epoxyketone Intermediates for the Synthesis of Carfilzomib and Its Derivatives
  作者：Xiao Du、Hao-yang Zhang、Meng Lei、Zi-yuan Li、Yong-qiang Zhu

  DOI：10.3184/174751916x14539789662063

  日期：2016.2

  A novel and efficient preparation of epoxyketone intermediates for the synthesis of carfilzomib and its derivatives has been developed. Compared to reported methods, this highly stereoselective, environmentally friendly, low-cost method can be used in scaling up the synthesis of carfilzomib and its derivatives.

  开发了一种新型有效的环氧酮中间体制备方法，用于合成卡非佐米及其衍生物。与报道的方法相比，这种高度立体选择性、环境友好、低成本的方法可用于扩大卡非佐米及其衍生物的合成。