(3S,4S,5R)-2-(2-amino-6-methoxypurin-9-yl)-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol | 121032-29-9

• 物质功能分类: 原料药 - 抗肿瘤药 - 抗代谢类抗肿瘤药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 核苷、核苷酸和类似物 - 嘌呤核苷
• 英文名称: (3S,4S,5R)-2-(2-amino-6-methoxypurin-9-yl)-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol
• CAS: 121032-29-9
• 化学式: C₁₁H₁₅N₅O₅
• 分子量: 297.27
• InChiKey: IXOXBSCIXZEQEQ-KBNQYOMWSA-N

物化性质

• 熔点：
  209-217°
• 比旋光度：
  D20 +55.9° (c = 0.27 in DMF)
• 沸点：
  721.0±70.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.98±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO（轻微）、甲醇（轻微、加热）、水（轻微、超声处理）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -0.7
• 重原子数：
  21
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.55
• 拓扑面积：
  149
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  9

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

制备方法与用途

物理性质

奈拉滨是一种白色或类白色的结晶性粉末，微溶于水，在25℃、pH值4~10的水中溶解度约为8-9mg/ml。

葛兰素史克研发成功

奈拉滨由葛兰素史克（GlaxoSmithKline）公司首次研发成功。2005年10月28日，经美国食品与药品管理局批准，成为治疗至少对两种化疗方案无反应或治疗后复发的急性T-细胞淋巴母细胞性白血病(T-ALL)和T-细胞淋巴母细胞性淋巴瘤(T-LBL)的新药，并于2006年在美国正式上市。该产品在中国未申请专利和行政保护，因此不存在知识产权问题。

奈拉滨是一种脱氧鸟苷类似物9-β-D-阿糖呋喃糖鸟嘌呤(ara-G)的前体药物，在腺苷脱氨酶(ADA)的作用下，脱去甲基转变为ara-G。随后在脱氧鸟苷激酶和脱氧胞苷激酶作用下，经单磷酸化生成具有活性的 ara-G 三磷酸盐（ara-GTP）。在白血病母细胞中逐渐积累并与DNA相结合，抑制DNA合成，促进白血病细胞死亡。此外，其抗癌机制可能还与其细胞毒性和全身毒性有关。

药理及药代动力学

奈拉滨为脱氧鸟苷类似物9-β-D-阿糖鸟嘌呤(ara-G)的前体药物，在体内经腺苷脱胺酶催化生成 ara-G，再依次通过脱氧鸟苷激酶和脱氧胞嘧啶核苷激酶单磷酸化生成活性的5’-三磷酸 ara-GTP。白血病母细胞中积聚，由于缺乏磷酸核糖聚合酶（PNP），dGTP 在 T 细胞中选择性积累并抑制 DNA 合成，从而毒杀 T 细胞白血病细胞。

奈拉滨和 ara-G 体内迅速消除，在给予1500mg/m²剂量的奈拉滨后，两者半衰期分别为30分钟和3小时。ara-G 通常在奈拉滨给药完毕时达到峰浓度，并且其峰浓度数值大于奈拉滨的峰浓度，表明奈拉滨可在体内迅速、完全地转化为 ara-G。奈拉滨和 ara-G 部分经肾脏消除，28名成年患者给予奈拉滨后24小时测得的平均肾排泄率分别为6.6±4.7% 和 27±15%。

临床试验

规模的临床试验表明，奈拉滨治疗 T-细胞幼淋巴细胞白血病（T-PLL）和外周 T-细胞淋巴瘤结果令人鼓舞。其潜在适应症还包括靶组织中有高水平核苷酸激酶的非 T 细胞疾病。实际上，在 I 和 II 期临床试验中，接受过鞘内化疗或颅脊放疗的患者使用奈拉滨后出现神经毒性的风险增加。

用法用量

奈拉滨主要用于曾接受至少两种化疗方案治疗但仍无应答、或者病情复发的急性 T 细胞型淋巴母细胞白血病及 T 细胞型淋巴母细胞性淋巴瘤患者。成人推荐剂量为1500mg/m²，静脉输注2小时，每21天为一疗程，在第1、3、5天给药，无需稀释；儿童推荐剂量为650mg/m²，静脉输注1小时，每21天为一疗程，并连续输注5天，无需稀释。成人和儿童的推荐治疗期未明确，临床试验中，除非患者病情加重，不能耐受毒性、即将进行骨髓移植或不再进行治疗。

注意事项

奈拉滨所致神经毒性属于剂量限制性毒性反应，在用药期间应注意观察是否出现意识模糊、嗜睡、惊厥、共济失调、感觉异常和感觉减退等症状。接受过鞘内化疗或颅脊放疗的患者使用奈拉滨后，发生神经毒性的风险增加。

奈拉滨可能导致白细胞减少症、血小板减少症、贫血及中性粒细胞减少症（包括发热性中性粒细胞减少症），因此应常规进行全血细胞计数（包括血小板计数）。肿瘤溶解综合征患者并发高尿酸血症时，可通过静脉水合治疗缓解。存在高尿酸血症风险的患者可考虑服用别嘌醇。

免疫缺陷患者使用奈拉滨期间应避免注射活疫苗。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  、 2-氨基-6-甲氧基嘌呤 在 作用下， 生成 (3S,4S,5R)-2-(2-amino-6-methoxypurin-9-yl)-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol
  参考文献：
  名称：

  9-.beta.-D-arabinofuranasyl-2-amino-6-methaoxy-9H-purine

  摘要：

  复合物9-B-D-阿拉伯糖呋喃基-2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤及其5'-乙酰基和5'-(4-甲氧基-4-氧代丁酰基)衍生物被披露为水痘带状疱疹病毒（VZV）的抑制剂。

  公开号：

  US05424295A1

文献信息

• 9-.beta.-D-arabinofuranasyl-2-amino-6-methaoxy-9H-purine
  申请人：Burroughs Wellcome Co.

  公开号：US05424295A1

  公开（公告）日：1995-06-13

  The compound 9-B-D-arabinofuranosyl-2-amino-6-methoxy-9H-purine along with its 5'-acetyl and 5'-(4-methoxy-4-oxobutyryl derivatives are disclosed as inhibitors of Varicella Zoster virus (VZV).

  复合物9-B-D-阿拉伯糖呋喃基-2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤及其5'-乙酰基和5'-(4-甲氧基-4-氧代丁酰基)衍生物被披露为水痘带状疱疹病毒（VZV）的抑制剂。
• Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
  申请人：Mickle Travis

  公开号：US20070232529A1

  公开（公告）日：2007-10-04

  The present invention relates to active agent delivery systems and more specifically to compositions that comprise amino acids, as single amino acids or peptides, covalently attached to active agents and methods for administering conjugated active agent compositions.

  本发明涉及活性物质输送系统，更具体地涉及包含氨基酸（作为单个氨基酸或肽）与活性物质共价连接的组合物以及用于给予共轭活性物质组合物的方法。
• SKIN PERMEABLE PEPTIDE AND METHOD FOR USING SAME
  申请人：IUCF-HYU (Industry-University Cooperation Foundation Hanyang University)

  公开号：EP3336098A1

  公开（公告）日：2018-06-20

  The present disclosure is directed to providing a new skin-penetrating peptide, a fusion product with a biologically active substance bound using the same, a cosmetic composition containing the same and a pharmaceutical composition for external application to skin containing the same. The skin-penetrating peptide of the present disclosure is less likely to cause an immune response as compared to existing skin-penetrating peptides and exhibits remarkably improved skin permeability. Therefore, the biologically active substance can be effectively delivered through the skin, particularly through the stratum corneum.

  本公开旨在提供一种新的皮肤穿透肽、使用该肽与生物活性物质结合的融合产品、含有该肽的化妆品组合物以及含有该肽的用于皮肤外用的药物组合物。与现有的皮肤穿透肽相比，本公开的皮肤穿透肽引起免疫反应的可能性更小，而且皮肤渗透性显著提高。因此，生物活性物质可以有效地通过皮肤，特别是角质层输送。
• Skin-penetrating peptide and method for using same
  申请人：IUCF-HYU (INDUSTRY-UNIVERSITY COOPERATION FOUNDATION HANYANG UNIVERSITY)

  公开号：US10858395B2

  公开（公告）日：2020-12-08

  The present disclosure is directed to providing a new skin-penetrating peptide, a fusion product with a biologically active substance bound using the same, a cosmetic composition containing the same and a pharmaceutical composition for external application to skin containing the same. The skin-penetrating peptide of the present disclosure is less likely to cause an immune response as compared to existing skin-penetrating peptides and exhibits remarkably improved skin permeability. Therefore, the biologically active substance can be effectively delivered through the skin, particularly through the stratum corneum.

  本公开旨在提供一种新的皮肤穿透肽、使用该肽与生物活性物质结合的融合产品、含有该肽的化妆品组合物以及含有该肽的用于皮肤外用的药物组合物。与现有的皮肤穿透肽相比，本公开的皮肤穿透肽引起免疫反应的可能性更小，而且皮肤渗透性显著提高。因此，生物活性物质可以有效地通过皮肤，特别是角质层输送。
• Antiviral compounds
  申请人：THE WELLCOME FOUNDATION LIMITED

  公开号：EP0294114B1

  公开（公告）日：1996-09-11