贝曲西班 | 330942-05-7

• 物质功能分类: 原料药 - 血液系统用药 - 抗凝血药及抗血小板药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 贝曲西班
• 英文名称: betrixaban
• 英文别名: [2-({4-[(dimethylamino)iminomethyl]phenyl}carbonylamino)-5-methoxyphenyl]-N-(5-chloro(2-pyridyl))carboxamide；N-(5-chloropyridin-2-yl)-2-(4-(N,N-dimethylcarbamimidoyl)benzamido)-5-methoxybenzamide；N-(5-chloropyridin-2-yl)-2-[[4-(N,N-dimethylcarbamimidoyl)benzoyl]amino]-5-methoxybenzamide
• CAS: 330942-05-7
• 化学式: C₂₃H₂₂ClN₅O₃
• 分子量: 451.912
• InChiKey: XHOLNRLADUSQLD-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  210-213°C
• 密度：
  1.30±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于DMSO（少许）、甲醇（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.6
• 重原子数：
  32
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.13
• 拓扑面积：
  107
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  5

ADMET

代谢

Betrixaban的一个主要特性是其极低程度的肝代谢（小于1%），这防止了在肝功能受损时可能的药物积累。在人血浆中，未改变的Betrixaban是主要形式，其次是两种水解的非活性代谢物（占15-18%），这些代谢物不依赖于CYP450酶。由于肝代谢程度极低，因此与CYP450酶的抑制剂或激动剂发生药物相互作用的可能性很小。

One of the major characteristics of Betrixaban is its minimal hepatic metabolism (< 1%), preventing potential accumulation with liver impariment. Unchanged Betrixaban is the main form found in human plasma, followed by two hydolitic CYP-independent inactive metabolites (15-18%). The minimal hepatic metabolism produces an unlikely drug-to-drug interaction with inhibitors or agonists of CYP450.

来源:DrugBank

毒理性

• 肝毒性

在登记研究中，接受贝曲沙班治疗的患者中，血清转氨酶升高超过正常上限（ULN）3倍的发生率为1%至2%，而接受依诺肝素治疗的对照组中也有相似比例的患者出现。同样，转氨酶水平升高至超过5倍ULN的情况在贝曲沙班组中占0.6%，在依诺肝素治疗的对照组中占0.4%。伴有黄疸的转氨酶升高出现在

In registration studies, serum aminotransferase elevations of greater than 3 times the upper limit of normal (ULN) occurred in 1% to 2% of betrixaban-treated patients and in a similar proportion of control subjects treated with enoxaparin. Similarly, aminotransferase levels rose to above 5 times ULN in 0.6% of betrixaban and 0.4% of enoxaparin treated control subjects. Aminotransferase elevations with jaundice arose in

来源:LiverTox

毒理性

• 在妊娠和哺乳期间的影响

母乳喂养期间使用总结：由于没有关于在哺乳期间使用贝曲沙班的信息，并且该药物可口服吸收，因此在喂养新生儿或早产儿时，建议使用其他药物。[1][2][3] 对哺乳婴儿的影响：截至修订日期，没有找到相关的已发布信息。 对泌乳和母乳的影响：截至修订日期，没有找到相关的已发布信息。

◉ Summary of Use during Lactation:Because no information is available on the use of betrixaban during breastfeeding and the drug is orally absorbable, an alternate drug is preferred while nursing a newborn or preterm infant.[1][2][3] ◉ Effects in Breastfed Infants:Relevant published information was not found as of the revision date. ◉ Effects on Lactation and Breastmilk:Relevant published information was not found as of the revision date.

来源:Drugs and Lactation Database (LactMed)

毒理性

• 蛋白质结合

Betrixaban 据报告具有大约 60% 的蛋白质结合率。

Betrixaban is reported to be present a proteing binding of about 60%.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

Betrixaban 在 80 毫克剂量下呈现快速吸收。在健康人体内，口服给药后 3-4 小时内达到血浆峰浓度。口服生物利用度为 34%，食物的摄入可能会降低其生物利用度。具体来说，与空腹状态相比，低脂餐后 Cmax 和 AUC 平均降低 70% 和 61%，高脂餐后降低 50% 和 48%，这种影响在食物摄入后长达六小时内都明显。

Betrixaban presents a rapid absorption at a dose of 80 mg. Its peak plasma concentration is registered within 3-4 hours after oral administration in healthy humans. The oral bioavailability is 34%, and it can be reduced with the consumption of food. Specifically, the Cmax and AUC is reduced by an average of 70% and 61% with a low-fat meal, and 50% and 48% with a high-fat meal compared to the fasted state, an effect which is apparent up to six hours following food intake.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

Betrixaban 主要通过胃肠道途径排泄，已显示即使有85%通过粪便排出，仅有11%可以在尿液中找到。

Betrixaban is reported to present mainly a gastrointestinal elimination route, it has been shown that even 85% of it gets disposed in the feces and only 11% of it can be found in the urine.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

表观分布容积为32 L/kg。

The apparent volume of distribution os 32 L/kg.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

Betrixaban 具有最小的肾脏清除率（仅为给药剂量的5-7%）。

Betrixaban presents a minimal renal clearance (being 5-7% of the administered dose).

来源:DrugBank

安全信息

• 危险性防范说明：
  P260,P264,P270,P301+P312+P330,P314,P501
• 危险性描述：
  H302,H373
• 储存条件：
  -20℃

制备方法与用途

用途作用

贝曲西班（Betrixiban）是一种直接作用于Xa因子的新型、选择性好且口服有效的抗凝药物，主要用于预防膝关节手术后的血栓以及中风后心房颤动。它正处于III期临床试验阶段，全球范围内的三期临床试验主要评估其在静脉血栓形成高危患者中的效果。该药物由波托拉制药公司研发，并于2009年与美国默克公司合作开展临床研究。至2011年3月双方终止合作后，贝曲西班继续由波托拉制药公司独立进行临床试验。

相较于已上市的丝氨酸蛋白酶Xa因子抑制剂，贝曲西班因不被细胞色素P450 3A4代谢而减少了药物相互作用的风险。其II期临床数据显示，与低分子肝素具有相似的有效性和安全性。此外，由于可以通过胆汁排泄，因此肾功能不全的血栓患者也可以从中受益。

在髋关节手术后的探索性临床试验中，215例患者随机分为贝曲西班15mg组、40mg组和依诺肝素30mg组。结果显示，贝曲西班15mg组无出血事件，40mg组有少量出血（2.4%），而依诺肝素组则发生了显著更多的出血事件（2.3%）。这表明贝曲西班具有剂量依赖性的疗效，并且比依诺肝素更耐受。

背景意义

传统抗凝血药物如肝素、低分子肝素和华法林等在使用上有一定限制，例如普通肝素需要通过活化部分凝血酶时间（APTT）定期监测；低分子肝素是静脉制剂；而华法则因起效慢需频繁监测国际标准化比值（INR），且波动性大难以预测，并可能与其他药物或食物相互作用。这些缺点极大地限制了传统抗凝药在临床中的应用。近年来，研究新型抗凝药物成为热点，贝曲西班因其广阔的应用前景值得研究者重视。

生物活性

Betrixaban (PRT054021) 是一种有效且具有口服活性的选择性因子Xa (fXa) 抑制剂，IC50值为 1.5 nM。

Target	Value
Factor Xa (Cell-free assay)	1.5 nM

体外研究

在hERG通道阻断实验中，Betrixaban的IC50值为8.9 μM。其对血浆激肽酶的IC50和Ki值分别为6.3 μM和3.5 μM。与其它药物相比，Betrixaban表现出显著更低的hERG活性（Ki 1.8 μM）。

体内研究

通过静脉注射0.5 mg/kg或口服2.5 mg/kg剂量给狗，以及静脉注射0.75 mg/kg或口服7.5 mg/kg剂量给猴子后，Betrixaban的生物利用度分别为51.6%和58.7%。经r-Antidote治疗后，三种fXa抑制剂（利伐沙班、贝曲西班和阿哌沙班）在总血浆浓度和游离药物比例上的恢复效果相似。

这表明对于每种抑制剂，通过r-Antidote恢复正常凝血酶时间与减少未结合抑制剂的比例相关。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  贝曲西班 在 盐酸 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙醇 、 甲基叔丁基醚 、 水 为溶剂， 反应 4.0h， 生成 betrixaban monohydrochloride
  参考文献：
  名称：

  Novel pharmaceutical salts and polymorphs of a factor Xa inhibitor

  摘要：

  本发明提供了包括化合物I式和对哺乳动物凝血因子Xa具有活性的酸的盐。本发明还涉及制备化合物I式的方法。

  公开号：

  US20070112039A1
• 作为产物：
  描述：

  methyl 4-(ethoxy(imino)methyl)benzoate 在 盐酸 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 lithium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙醇 、 N,N-二甲基乙酰胺 、 水 为溶剂， 反应 10.0h， 生成 贝曲西班
  参考文献：
  名称：

  [EN] METHODS OF SYNTHESIZING FACTOR XA INHIBITORS
  [FR] PROCÉDÉS DE SYNTHÈSE D'INHIBITEURS DU FACTEUR XA

  摘要：

  本文描述了制备公式II化合物或其药学上可接受的盐的新方法。在某些实施例中，该方法用于制备贝特利昔班或其药学上可接受的盐。还描述了包含基本上纯的贝特利昔班游离基或其盐的组合物。

  公开号：

  WO2011084519A1

文献信息

• 一种贝曲西班的改进的制备方法
  申请人：四川海思科制药有限公司

  公开号：CN104693114B

  公开（公告）日：2019-08-16

  本发明涉及有机化学领域和药学领域，具体涉及贝曲西班（图1）的一种改进制备方法。与现有技术相比，该制备方法克服了高腐蚀性氯化氢气体的使用、“三废”处理负担较重、产品不易精制纯化等不足。该制备方法的主要特征为：在非质子性溶剂中，使用金属有机化合物RMR’(M选自Mg、Zn，R选自Cl、Br、I、烷基或芳基，R’选自烷基或芳基)与二甲胺或其盐反应；然后，将所得的反应液与式II化合物或其盐反应，制得贝曲西班。该改进新方法原材料易得、反应条件温和、操作简便，产品质量优良，成本较低，更适合工业化大生产。
• [EN] FACTOR XIIA INHIBITORS<br/>[FR] INHIBITEURS DU FACTEUR XIIA
  申请人：UNIV LEEDS INNOVATIONS LTD

  公开号：WO2019186164A1

  公开（公告）日：2019-10-03

  This invention relates to compoundsof formula (I)and methods of treatment using the compounds. The invention also relates to processes and methods for producing the compounds of the invention. The compounds of the invention are modulators of Factor XII (e.g. Factor XIIa). In particular, the compounds are inhibitors of Factor XIIa and may be useful as anticoagulants.

  本发明涉及公式(I)的化合物以及使用这些化合物进行治疗的方法。该发明还涉及用于生产该发明化合物的过程和方法。该发明化合物是凝血因子XII（例如凝血因子XIIa）的调节剂。具体来说，这些化合物是凝血因子XIIa的抑制剂，可能作为抗凝血剂有用。
• [EN] COMPOUNDS AND METHODS FOR PURIFICATION OF SERINE PROTEASES<br/>[FR] COMPOSÉS ET PROCÉDÉS DE PURIFICATION DE SÉRINE PROTÉASES
  申请人：PORTOLA PHARM INC

  公开号：WO2014106128A1

  公开（公告）日：2014-07-03

  Disclosed herein are compounds, compositions, methods and kits for purifying a protease and serine proteases purified with the compounds, compositions and methods.

  本文揭示了用于纯化蛋白酶的化合物、组合物、方法和试剂盒，以及用这些化合物、组合物和方法纯化的丝氨酸蛋白酶。
• 一种新的贝曲西班中间体及其制备方法和应用
  申请人：浙江宏元药业股份有限公司

  公开号：CN109942486A

  公开（公告）日：2019-06-28

  本发明公开了一种新的贝曲西班中间体及其制备方法和应用，该中间体的结构如式Ⅰ所示。该中间体可以通过生物酶催化方法高效、高收率地实现贝曲西班结构中N,N‑二甲基脒基结构片段的构建，具有绿色、环保的特点。
• [EN] SALTS OF BETRIXABAN AND PROCESSES FOR PREPARATION THEREOF<br/>[FR] SELS DE BETRIXABAN ET LEURS PROCÉDÉS DE PRÉPARATION
  申请人：DR REDDY’S LABORATORIES LTD

  公开号：WO2018042320A1

  公开（公告）日：2018-03-08

  The present application relates to novel acid addition salts of Betrixaban and processes for their preparation thereof. It further relates to crystalline forms including its solvates and hydrates of Betrixaban novel acid addition salts. The application further concerns pharmaceutical compositions comprising the novel acid addition salts of the Betrixaban, useful as potent fXa inhibitors.

  本申请涉及贝曲班的新型酸盐及其制备方法。还涉及贝曲班新型酸盐的结晶形式，包括其溶剂合物和水合物。该申请还涉及包含贝曲班新型酸盐的药物组合物，作为有效的fXa抑制剂。