二甲啡烷磷酸盐 | 36304-84-4

• 物质功能分类: 原料药 - 呼吸系统用药 - 镇咳药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 生物碱及其衍生物 - 吗啡烷
• 中文名称: 二甲啡烷磷酸盐
• 中文别名: 磷酸二甲啡烷
• 英文名称: Dimemorfan phosphate
• 英文别名: d-3-methyl-N-methylmorphinan phosphate；dimorphinane phosphate；AT-17；3-methyl-17-methylmorphinan phosphate；(1S,9S,10S)-4,17-dimethyl-17-azatetracyclo[7.5.3.01,10.02,7]heptadeca-2(7),3,5-triene;phosphoric acid
• CAS: 36304-84-4
• 化学式: C₁₈H₂₅N*H₃O₄P
• 分子量: 353.398
• InChiKey: ODJHDWLIOUGPPA-URVXVIKDSA-N

物化性质

• 熔点：
  267-269°
• 比旋光度：
  D23 +25.7° (c = 0.5 in methanol)
• 溶解度：
  水：20 mg/mL (56.59 mM)；DMSO：1 mg/mL (2.83 mM)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.75
• 重原子数：
  24
• 可旋转键数：
  0
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.67
• 拓扑面积：
  81
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  5

制备方法与用途

概述

磷酸二甲啡烷抑制延脑咳嗽中枢，是一种非成瘾性中枢镇咳药。其效果略优于右美沙芬，约为可待因的2倍，但毒性更低，反复应用不会成瘾，安全性较大。服用后迅速见效且持续时间长，亦不会引起便秘。由于国内尚无厂家批准上市，该产品具有非常大的市场潜力，在国内开发本品具有广阔的市场前景。

制备

在氮气保护下，将起始原料3-甲氧基-17-甲基右吗喃（5.71g，20mmol）和双(三环己基膦)二氯化镍（0.70g，1mmol）加入100ml甲苯中搅拌溶解。升温至65℃后，滴加1mol/L的甲基溴化镁（四氢呋喃溶液）20ml（20mmol），滴加完毕保温反应。使用TLC检测原料反应完成后降至室温，滴加少量饱和氯化铵溶液淬灭反应，用水洗涤分层，取有机层；有机层用饱和食盐水洗涤后干燥，减压蒸馏除去甲苯得到二甲啡烷。不经纯化直接加入25ml 95％乙醇于室温搅拌溶解，然后加入85％磷酸（2.3g，20mmol）反应。析出白色固体后经过滤、洗涤和干燥，得到磷酸二甲啡烷5.46g，收率77.4％，纯度为96.2％。

生物活性

Dimemorfan phosphate 是 sigma 1 受体的有效激动剂，能够有效止咳。

靶点

Target	Value
σ1 receptor (on rat brain membranes)	150 nM(Ki)

体外研究

Dimemorfan（5-20 μM）在浓度依赖性地抑制fMLP和PMA诱导的ROS生成，对fMLP诱导的ROS生成有相对较强的抑制作用，IC₅₀值为7.0 μM。Dimemorfan（10-50 μM）不显著影响由黄嘌呤/黄嘌呤氧化酶系统清除自由基的能力。Dimemorfan（10-20 μM）显著抑制PMA和fMLP激活组中的Mac-1上调。Dimemorfan（20 μM）显著抑制LPS诱导的ROS和NO生成，抑制LPS诱导的iNOS蛋白表达，并显著降低BV2细胞质中MCP-1和TNF-α的阳性染色群体百分比及其MCF强度。Dimemorfan（20 μM）显著阻止了胞质Iκ-Bα的降解、NF-κB p65的核转位以及NF-κB的转录活性。

体内研究

Dimemorfan（6.25或12.5 mg/kg，皮下注射）显著减弱了BAY k-8644诱导的抽搐行为，在剂量相关性上表现出良好的效果。Dimemorfan在剂量依赖性地降低BAY k-8644引起的c-fos和c-jun蛋白表达方面表现出明显的作用。Dimemorfan未显著影响小鼠的行为活动或产生显著的旋转行为。Dimemorfan（1和5 mg/kg，腹腔注射）抑制了LPS诱导的小鼠血浆TNF-α水平的升高。Dimemorfan治疗显著减少了由LPS引起的肺部和肝脏中中性粒细胞的浸润以及这些组织中的氧化应激反应（EB染色）。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  (+)-17-ethylcarbamate-3-hydroxy-(9α,13α,14α)-morphinan 在 bis-triphenylphosphine-palladium(II) chloride 、 lithium aluminium tetrahydride 、 磷酸 、 三乙胺 、 三苯基膦 、 lithium chloride 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 、 甲基叔丁基醚 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 异丙醇 为溶剂， 反应 5.17h， 生成 二甲啡烷磷酸盐
  参考文献：
  名称：

  从右美沙芬高效合成地美沙芬

  摘要：

  Dimemorfan [(C)-3-methyl-N-methylmorphinan, DF] 广泛用作镇咳药，无麻醉作用，是右美沙芬 [(C)-3-甲氧基N-甲基吗啡喃，DM] 的类似物。然而，它不会代谢为右旋糖酐，这会导致苯环利定 (PCP) 样的不良反应。自 1975 年在日本推出以来，dimemorfan 的疗效和安全性已得到很好的确立。最近，dimemorfan 被认为是一种神经保护剂。它的精神作用被研究用于临床治疗脑部疾病，如阿尔茨海默氏症和帕金森氏症。Dimemorfan 是通过对山之内制药株式会社中央研究实验室合成的吗啡衍生物的广泛筛选而发现的。 专利路线（方案 1）开始于向 Nmethyl-5,6,7 添加对甲苯基氯化镁，8-四氢异喹啉溴化物。用硼氢化钠还原所得产物，然后用 L-(C)-酒石酸拆分，用磷酸处理，得到目标化合物。然而，总产率仅为 15%，该过程需要 70 小

  DOI：

  10.1080/00304948.2015.1025015

文献信息

• BENZAZEPINE DERIVATIVE, PROCESS FOR PRODUCING THE SAME, AND USE
  申请人：Takeda Chemical Industries, Ltd.

  公开号：EP1422228A1

  公开（公告）日：2004-05-26

  The present invention provides a novel benzazepine derivative represented by formula : wherein, R1 is a 5- or 6-membered aromatic ring, R2 is lower alkyl group, etc., Y is an optionally substituted imino group, ring A and ring B are independently an optionally substituted aromatic ring, W is formula -W1-X2-W2- (W1 and W2 are independently S(O)m1 (m1 is 0, 1 or 2), etc., and X2 is an optionally substituted alkylene groupetc. ), a preparation method and use thereof.

  本发明提供了一种新型的苯并氮杂环衍生物，其由以下公式表示： 其中，R1是一个5-或6-成员的芳香环，R2是低级烷基团等，Y是可选地取代的亚氨基，环A和环B是独立地选自一个可选地取代的芳香环，W是公式-W1-X2-W2-（W1和W2是独立地为S(O)m1（m1是0、1或2）等，X2是一个可选地取代的亚烷基团等），其制备方法及其用途。
• HETEROCYCLIC COMPOUND
  申请人：Takeda Pharmaceutical Company Limited

  公开号：US20170015655A1

  公开（公告）日：2017-01-19

  The present invention provide a heterocyclic compound having a HDAC inhibitory action, and useful for the treatment of autoimmune diseases and/or inflammatory diseases, graft versus host disease, cancers, central nervous diseases including neurodegenerative diseases, Charcot-Marie-Tooth disease and the like, and a pharmaceutical composition comprising the compound. The present invention relates to a compound represented by the formula (I): wherein each symbol is as defined in the specification, or a salt thereof.

  本发明提供一种具有HDAC抑制作用的杂环化合物，用于治疗自身免疫疾病和/或炎症性疾病、移植物抗宿主病、癌症、包括神经退行性疾病、沙科-玛丽-图特病等在内的中枢神经疾病，以及包含该化合物的药物组合物。本发明涉及一种由下式（I）表示的化合物： 其中每个符号如规范中定义，或其盐。
• ETHYNYLINDOLE COMPOUNDS
  申请人：OHMOTO Kazuyuki

  公开号：US20100160647A1

  公开（公告）日：2010-06-24

  As a compound having a potent oral activity and a long-lasting cysLT 1 /cysLT 2 receptor antagonistic activity, the compound of the formula (I): which exhibits potent antagonistic activity against the cysLT 1 /cysLT 2 receptor, and have long-lasting effects even in case of oral administration, and therefore is useful as an oral agent for preventing and/or treating a variety of diseases, for example, respiratory disease (for example, asthma (bronchial asthma, etc.), chronic obstructive pulmonary disease (COPD), pulmonary emphysema, chronic bronchitis, pneumonia (interstitial pneumonia, etc.), severe acute respiratory syndrome (SARS), acute respiratory distress syndrome (ARDS), apnea syndrome, allergic rhinitis, sinusitis (acute sinusitis, chronic sinusitis, etc.), pulmonary fibrosis, coughing (chronic coughing, etc.), and the like) was developed.

  作为一种具有强效口服活性和长效cysLT1/cysLT2受体拮抗活性的化合物，具有公式(I)的化合物表现出对cysLT1/cysLT2受体的强效拮抗活性，并且即使口服后也具有长效作用，因此可用作口服药剂预防和/或治疗各种疾病，例如呼吸道疾病（例如哮喘（支气管哮喘等）、慢性阻塞性肺病（COPD）、肺气肿、慢性支气管炎、肺炎（间质性肺炎等）、严重急性呼吸综合征（SARS）、急性呼吸窘迫综合征（ARDS）、呼吸暂停综合征、过敏性鼻炎、鼻窦炎（急性鼻窦炎、慢性鼻窦炎等）、肺纤维化、咳嗽（慢性咳嗽等）等）。
• 一种磷酸二甲啡烷及其中间体的制备方法
  申请人：广东东阳光药业有限公司

  公开号：CN110627672B

  公开（公告）日：2023-01-31

  本发明涉及一种制备磷酸二甲啡烷及其中间体的方法，属于医药化工领域。本发明提供了磷酸二甲啡烷中间体2‑(4‑甲基苯基)‑N‑[(环己烯‑1‑基)乙基]乙酰胺的合成方法，是2‑(1‑环己烯基)乙胺和对甲基苯乙酸发生反应制得；本发明还提供了磷酸二甲啡烷另一中间体1‑(4‑甲基苄基)‑1,2,3,4,5,6,7,8八氢异喹啉的合成方法，是通过还原1‑(4‑甲基苄基)‑3,4,5,6,7,8六氢异喹啉制得；本发明同时提供了以(9α，13α，14α)‑3‑甲基吗啡喃‑17‑甲醛为原料制备磷酸二甲啡烷的制备方法；最后本发明还提供了通过以上中间体制备磷酸二甲啡烷的全合成方法。上述反应，条件温和，没有使用危险试剂，利用了常见的成盐反应、重结晶获得高纯度磷酸二甲啡烷，而且后处理简单，适合工业化放大生产。
• Lipid-rich plaque inhibitors
  申请人：——

  公开号：US20030232809A1

  公开（公告）日：2003-12-18

  The present invention provides a lipid-rich plaque regressing agent comprising a compound represented by Formula: 1 in which ring A is a cyclic hydrocarbon or the like; ring B is a heterocyclic ring or the like; each of X and Y is —NR 1 — (in which R 1 is a hydrocarbon or the like); D is a C 1-3 alkylene group or the like; E is —NH— or the like; G is a bond or the like; and Ar is an aryl or the like; D may be taken together with a constituent atom of the ring B to form a ring, and R 4 may be taken together with a constituent atom of the ring B to form a ring.

  本发明提供了一种富含脂质的斑块退行剂，包括一种由式:1所代表的化合物，其中环A是环烃或类似物；环B是杂环或类似物；X和Y中的每一个是—NR1—（其中R1是烃或类似物）；D是C1-3烷基或类似物；E是—NH—或类似物；G是键或类似物；Ar是芳基或类似物；D可以与环B的一个构成原子结合形成环，R4可以与环B的一个构成原子结合形成环。