互变霉素 | 109946-35-2

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 脂质和类脂质分子 - 脂肪酰基
• 中文名称: 互变霉素
• 英文名称: tautomycin
• 英文别名: TTM；[(3R,4S,5R,8S,9S,12R)-12-[(2S,3S,6R,8S,9R)-3,9-dimethyl-8-[(3S)-3-methyl-4-oxopentyl]-1,7-dioxaspiro[5.5]undecan-2-yl]-5,9-dihydroxy-4-methoxy-2,8-dimethyl-7-oxotridecan-3-yl] (3R)-3-hydroxy-3-(4-methyl-2,5-dioxofuran-3-yl)propanoate
• CAS: 109946-35-2
• 化学式: C₄₁H₆₆O₁₃
• 分子量: 766.967
• InChiKey: RFCWHQNNCOJYTR-QKIDKDKQSA-N

物化性质

• 沸点：
  854.3±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.18±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  溶于二甲基亚砜

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.9
• 重原子数：
  54
• 可旋转键数：
  21
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.83
• 拓扑面积：
  192
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  13

安全信息

• 危险品标志：
  T+
• 危险类别码：
  R28
• 危险品运输编号：
  UN 3462 6.1/PG 2
• WGK Germany：
  3
• RTECS号：
  WX1000000
• 安全说明：
  S22

制备方法与用途

生物活性

Tautomycin 是从 Streptomyces verticillatus 中分离得到的一种真菌类抗生素，是蛋白磷酸酶 1 和 2A 的有效特异性抑制剂。在没有 Ca2+ 的情况下，它能诱导平滑肌收缩；其 Kiapp 值分别为 0.16 nM 和 0.4 nM。

靶点

• Kiapp: 0.16 nM (PP1), 0.4 nM (PP2A)。

体外研究

Tautomycin 对 MTC 细胞的生长表现出剂量依赖性的抑制作用，浓度范围为 0 至 1000 nM（48 小时）。

• 神经内分泌标记物 ASCL1 和 CgA 在人类 MTC 细胞中的表达在相同条件下也呈现剂量依赖性下降。

细胞增殖实验

• 细胞系: 人类 MTC 细胞
• 浓度: 0 至 1000 nM
• 孵育时间: 48 小时
• 结果: 剂量依赖性地抑制了 MTC 细胞的生长。

蛋白质印迹分析实验

• 细胞系: 人类 MTC 细胞
• 浓度: 0 至 1000 nM
• 孵育时间: 48 小时
• 结果: 导致 ASCL1 和 CgA 的剂量依赖性减少。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  互变霉素 在 硫酸 、 caesium carbonate 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 反应 51.0h， 生成 trimethyl (Z,3R)-3-hydroxy-1-methylbut-1-ene-1,2,4-tricarboxylate
  参考文献：
  名称：

  互变霉素一系列降解产物中的构效关系。

  摘要：

  互变霉素是一种蛋白质丝氨酸/苏氨酸磷酸酶抑制剂，被化学降解，并研究了五种衍生物的生物活性。它们均未对1型和2A型蛋白磷酸酶的活性产生任何抑制作用。但是，一种名为TM2a的衍生物诱导了人类髓样白血病K562细胞的显着形态变化（气泡形成）。TM2b，TM2的三甲酯，不引起起泡。因此，马来酸酐结构在生物活性中起重要作用。TM2a对K562细胞的生物学特性类似于佛波酯而不是互变霉素的生物学特性。佛波酯诱导的气泡形成被蛋白激酶的非特异性抑制剂星形孢菌素和蛋白激酶C（PKC）的抑制剂H-7废除了，但是TM2a诱导的气泡形成只能由星形孢菌素消除。两种蛋白质暴露于TM2a后，观察到磷酸化增强。这表明该作用不是由于对蛋白磷酸酶1或2A的任何抑制，而是由于未识别的激酶（可能是PKC家族）的激活，或由于1型或2A型以外的蛋白磷酸酶的抑制。

  DOI：

  10.1271/bbb.60.103
• 作为产物：
  描述：

  tris-O-(tert-butyldimethylsilyl)tautomycin 在 氟化氢吡啶 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 以84%的产率得到互变霉素
  参考文献：
  名称：

  B段互变霉素合成的合成研究

  摘要：

  对应于互变霉素C26-C17部分的B部分的合成是通过环氧化物（B-1部分）和二噻吩（B-2部分）之间的偶合反应完成的。还从子段B-1合成了对应于C26–C19部分的互变霉素的降解产物。

  DOI：

  10.1016/s0040-4020(97)00228-7

文献信息

• Total synthesis of (+)-tautomycin
  作者：Satoshi Shimizu、Sei-ichi Nakamura、Masahisa Nakada、Masakatsu Shibasaki

  DOI：10.1016/0040-4020(96)00811-3

  日期：1996.10

  A convergent stereocontrolled total synthesis of (+)-tautomycin (1), a specific inhibitor of protein serine/threonine phosphatases, has been achieved through an esterification of the C1.–C7. fragment A′ 7 4 with the C1–C26 fragment B′ 7 6 by a modified Yamaguchi method and an aldol reaction of the C17–C26 fragment C 5 with the C1–C16 fragment D 6 using LDA as key steps. The fragments 5 and 6 have been

  会聚立体控制（+）的总合成- tautomycin（1），蛋白质的特异性抑制剂丝氨酸/苏氨酸磷酸酶，已经通过C的酯化实现1. -C 7片段A' 7 4与C 1 - ç 26片段B' 7 6通过改进的山口方法和C的醛醇缩合反应17 -C 26片段C 5与C 1 -C 16片段d 6使用LDA作为关键步骤。片段5和6 分别以立体声控制的方式构造。
• Total Synthesis of the Serine/Threonine-Specific Protein Phosphatase Inhibitor Tautomycin¹
  作者：James E. Sheppeck、Wen Liu、A. Richard Chamberlin

  DOI：10.1021/jo961633s

  日期：1997.1.1

  A convergent, asymmetric synthesis of the protein phosphatase inhibitor, tautomycin, is described. The natural product was constructed by joining two major fragments of comparable complexity at the C21-C22 bond. Absolute stereochemistry of the C1-C21 ketone originates from (S)-citronellene and (2R,3S)-geraniol epoxide. The anti stereochemical relationships at C6-C7 and C18-C19 were introduced with

  描述了蛋白质磷酸酶抑制剂互变霉素的收敛，不对称合成。天然产物是通过在C21-C22键处连接两个相当复杂的主要片段而构建的。C 1 -C 21酮的绝对立体化学源自（S）-香茅烯和（2R，3S）-香叶醇环氧化物。用Duthaler的手性丙酸钛烯醇酯介绍了C6-C7和C18-C19的抗立体化学关系。使用Evan的恶唑烷酮手性助剂建立了C13-C14和C23-C24的顺式立体化学关系。通过以丙酮N，N-二甲基hydr为中心关键的一锅双烷基化-螺环化序列有效地构建了螺酮。
• Synthesis of photoaffinity probes of tautomycin
  作者：Masakuni Kurono、Aya Shimomura、Minoru Isobe

  DOI：10.1016/j.tet.2003.12.053

  日期：2004.2

  Two types of photoaffinity: probe, which possesses a benzophenone or a diazirine photophore on the 2-position of tautomycin, were prepared in order to prove the details of binding site to PP1. These photoaffinity probes were designed on the basis of the structure-activity relationship; thus, the diacid moiety is indispensable. The selective introduction of photolabeling units on the 2-position of tautomycin was achieved through the 2-oxime of tautomycin diacid. (C) 2004 Elsevier Ltd. All rights reserved.
• Synthesis of the second generation photoaffinity probes of tautomycin
  作者：Magne O. Sydnes、Minoru Isobe

  DOI：10.1016/j.tet.2007.01.047

  日期：2007.3

  Five photoaffinity probes of tautomycin, which possess an aromatic azide with linker attached to the 2-position of tautomycin, were prepared in order to study the binding site of tautomycin with protein phosphatase 1 gamma. The photoaffinity probes were synthesized by selectively introducing the photolabeling units onto the 2-position of tautomycin by using oxime chemistry. (c) 2007 Elsevier Ltd. All rights reserved.
• Total synthesis of tautomycin: Efficient aldol coupling of two large subunits
  作者：Hideaki Oikawa、Masato Oikawa、Tohru Ueno、Akitami Ichihara

  DOI：10.1016/s0040-4039(00)76974-7

  日期：1994.7

  The total synthesis of tautomycin 1 has been achieved via key aldol condensati