他喹莫德 | 254964-60-8

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 表观遗传学(Epigenetics)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 他喹莫德
• 英文名称: tasquinimod
• 英文别名: 4-hydroxy-5-methoxy-N,1-dimethyl-2-oxo-N-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydroquinoline-3-carboxamide；ABR-215050；4-hydroxy-5-methoxy-N,1-dimethyl-2-oxo-N-[4-(trifluoromethyl)phenyl]quinoline-3-carboxamide
• CAS: 254964-60-8
• 化学式: C₂₀H₁₇F₃N₂O₄
• 分子量: 406.361
• InChiKey: ONDYALNGTUAJDX-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  501.5±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.427±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  不溶于水； DMSO 中≥20.32 mg/mL；温和加热和超声波下，乙醇中≥4.75 mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.5
• 重原子数：
  29
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.2
• 拓扑面积：
  70.1
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  7

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  -20℃

制备方法与用途

生物活性

Tasquinimod（ABR-215050）是一种口服有效的antiangiogenic药物，通过变构抑制HDAC4信号发挥作用。目前处于Phase 3阶段。

靶点

Target	Value
HDAC4

体外研究

Tasquinimod能够抑制肿瘤血管生成，其机制是通过对HDAC4/N-CoR/HDAC3依赖性HIF-1α脱乙酰的变构抑制实现的。此外，该药物还会针对浸润性骨髓细胞，通过阻断S100A9与其配体受体（晚期糖基化终产物和Toll样受体4）之间的相互作用来调节局部肿瘤免疫。

体内研究

在荷载人和啮齿类动物前列腺癌的小鼠模型中，Tasquinimod (30 mg/kg/d p.o.) 表现出显著的抗血管生成作用，并因此抑制了肿瘤生长。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  他喹莫德 在 caesium carbonate 、 三氟乙酸 作用下， 以 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 17.0h， 生成
  参考文献：
  名称：

  一种靶向降解HDAC4的化合物及其制备方法和应用

  摘要：

  本发明公开了一种靶向降解HDAC4的化合物及其制备方法和应用，所述靶向降解HDAC4的化合物包括式（I）所示的化合物或其药学上可接受的盐，#imgabs0#（I）。本发明提供的靶向降解HDAC4的化合物是一种由他喹莫德和E3泛素连接酶CRBN蛋白配体拼接在一起的PROTAC类化合物，能靶向降解HDAC4，特异性高且药效好，用于制备抗肿瘤药物，能有效地降低肿瘤细胞中HDAC4的蛋白水平，从而抑制肿瘤细胞的增殖。

  公开号：

  CN117624134A
• 作为产物：
  描述：

  5-甲氧基-1-甲基-3,1-苯并恶嗪-2,4-二酮 在 sodium hydride 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 、 甲苯 为溶剂， 反应 11.0h， 生成 他喹莫德
  参考文献：
  名称：

  Synthesis and Biological Evaluation of New 1,2-Dihydro-4-hydroxy-2-oxo-3-quinolinecarboxamides for Treatment of Autoimmune Disorders:  Structure−Activity Relationship

  摘要：

  Roquinimex-related 3-quinolinecarboxamide derivatives were prepared and evaluated for treatment of autoimmune disorders. The compounds were tested in mice for their inhibitory effects on disease development in the acute experimental autoimmune encephalomyelitis model and selected compounds in the beagle dog for induction of proinflammatory reaction. Structure-activity relationships are discussed. Compound 8c, laquinimod, showed improved potency and superior toxicological profile compared to the lead compound roquinimex (1b, Linomide) and was selected for clinical studies (currently in phase II).

  DOI：

  10.1021/jm031044w

文献信息

• Process for the manufacture of quinoline derivatives
  申请人：ACTIVE BIOTECH AB

  公开号：US20040034227A1

  公开（公告）日：2004-02-19

  A process for the preparation of the compounds of general formula (I) 1 wherein R is selected from methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, sec.-butyl and allyl; R 5 is selected from the methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, methoxy, ethoxy, methylthio, ethylthio, n-propylthio, methylsulphinyl, ethylsulphinyl, fluoro, chloro, bromo, trifluoromethyl, and OCH x F y ; wherein x=0−2, y=1−3 with the proviso that x+y=3; R 6 is hydrogen; or R 5 and R 6 taken together are methylenedioxy; R′ is selected from methyl, methoxy, fluoro, chloro, bromo, trifluoromethyl, and OCH x F y , wherein x=0−2, y=1−3 with the proviso that x+y=3; R″ is selected form hydrogen, fluoro and chloro, with the proviso that R″ is selected from fluoro and chloro only when R′ is selected from fluoro and chloro; by reacting a quinoline-3-carboxylic acid ester derivative of formula A with an aniline derivative of formula B 2 in a solvent selected from straight or branched alkanes and cycloalkanes or mixtures thereof with a boiling point between 80 and 200° C.

  一种制备通式(I)1化合物的方法，其中R选择自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、丙烯基和丙烯基；R5选择自甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫基、正丙硫基、甲磺基、乙磺基、氟、氯、溴、三氟甲基和OCHxFy；其中x=0-2，y=1-3，但需满足x+y=3；R6为氢；或者R5和R6结合成亚甲二氧基；R′选择自甲基、甲氧基、氟、氯、溴、三氟甲基和OCHxFy，其中x=0-2，y=1-3，但需满足x+y=3；R″选择自氢、氟和氯，但需满足当R′选择自氟和氯时，R″只能选择自氟和氯；通过将通式A的喹啉-3-羧酸酯衍生物与通式B的苯胺衍生物在沸点在80至200°C之间的直链或支链烷烃和环烷烃或它们的混合物中的溶剂中反应。
• Quinoline derivatives
  申请人：Active Biotech AB

  公开号：US06133285A1

  公开（公告）日：2000-10-17

  The invention is related to compounds of general formula (I) wherein R is methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl or allyl; R' is methyl, methoxy, fluoro, chloro, bromo, trifluoromethyl, or OCH.sub.x F.sub.y, wherein x=0-2, y=1-3 with the proviso that x+y=3, R" is hydrogen, fluoro or chloro; with the proviso that R" is fluoro or chloro only when R' is fluoro or chloro; R.sub.4 is hydrogen or pharmaceutically acceptable inorganic or organic cations; R.sub.5 is ethyl, n-propyl, iso-propyl, methoxy, ethoxy, chloro, bromo, trifluoromethyl, OCH.sub.x F.sub.y, or OCH.sub.2 CH.sub.x F.sub.y wherein x=0-2, y=1-3 with the proviso that x+y=3; R.sub.6 is hydrogen; or R.sub.5 and R.sub.6 taken together are methylenedioxy; and any tautomer thereof. The invention also relates to pharmaceutical compositions containing a compound of the general formula (I) together with a pharmaceutically acceptable carrier. Included are also processes for the preparation of the compounds of formula (I), as well as methods for the treatment of mammals suffering from diseases resulting from autoimmunity and pathological inflammation by administering of a compound having the formula (I) to said mammal.

  该发明涉及一般式（I）的化合物，其中R为甲基、乙基、n-丙基、异丙基、n-丁基或烯丙基；R'为甲基、甲氧基、氟、氯、溴、三氟甲基或OCH.sub.x F.sub.y，其中x=0-2，y=1-3，但x+y=3；R"为氢、氟或氯；但R"仅当R'为氟或氯时为氟或氯；R.sub.4为氢或药用上可接受的无机或有机阳离子；R.sub.5为乙基、n-丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、氯、溴、三氟甲基、OCH.sub.x F.sub.y或OCH.sub.2 CH.sub.x F.sub.y，其中x=0-2，y=1-3，但x+y=3；R.sub.6为氢；或R.sub.5和R.sub.6一起为亚甲二氧基；以及其任何互变异构体。该发明还涉及含有一般式（I）的化合物的药物组合物，以及与药用可接受载体一起的。还包括一般式（I）化合物的制备方法，以及通过向患有自身免疫和病理性炎症疾病的哺乳动物施用具有一般式（I）的化合物来治疗的方法。
• [EN] DEUTERIUM-ENRICHED 4-HYDROXY-5-METHOXY-N,1-DIMETHYL-2-OXO-N-[(4-TRIFLUORO-METHYL)PHENYL]-1,2-DIHYDROQUINOLINE-3-CARBOXAMIDE<br/>[FR] 4-HYDROXY-5-MÉTHOXY-N,1-DIMÉTHYL-2-OXO-N-[(4-TRIFLUOROMÉTHYL) PHÉNYL]-1,2-DIHYDROQUINOLÉINE-3-CARBOXAMIDE ENRICHI AU DEUTÉRIUM
  申请人：ACTIVE BIOTECH AB

  公开号：WO2012175541A1

  公开（公告）日：2012-12-27

  Deuterium-enriched 4-hydroxy-5-methoxy-N,1-dimethyl-2-oxo-N-[(4-trifluoromethyl)- phenyl]-1,2-dihydroquinoline-3-carboxamide, having a deuterium enrichment in the amide-N methyl group of at least 70%; or a salt thereof with a pharmaceutically acceptable organic or inorganic cation; and a method of preparing said compounds. The compounds are useful in therapy, e.g. for the treatment of a malignant hyperproliferative disorder or an autoimmune disease.

  富含氘的4-羟基-5-甲氧基-N，1-二甲基-2-氧代-N-[(4-三氟甲基)苯基]-1,2-二氢喹啉-3-羧酰胺，在酰胺N甲基基团中的氘富集度至少为70％; 或其与药学上可接受的有机或无机阳离子的盐; 以及制备该化合物的方法。该化合物在治疗中有用，例如用于治疗恶性增生性疾病或自身免疫性疾病。
• Deuterium-enriched 4-hydroxy-5-methoxy-n,1-dimethyl-2-oxo-n-[(4-trifluoro-methyl)phenyl]-1,2-dihydroquinoline-3-carboxamide
  申请人：Active Biotech AB

  公开号：EP2537517A1

  公开（公告）日：2012-12-26

  Deuterium-enriched 4-hydroxy-5-methoxy-N,l-dimethyl-2-oxo-N-[(4-trifluoromethyl)-phenyl]-1,2-dihydroquinoline-3-carboxamide, having a deuterium enrichment in the amide-N methyl group of at least 70%; or a salt thereof with a pharmaceutically acceptable organic or inorganic cation; and a method of preparing said compounds. The compounds are useful in therapy, e.g. for the treatment of a malignant hyperproliferative disorder or an autoimmune disease.

  具有氘富集的4-羟基-5-甲氧基-N，1-二甲基-2-氧代-N-[(4-三氟甲基)苯基]-1，2-二氢喹啉-3-羧酰胺，其酰胺-N甲基基团的氘富集率至少为70％; 或其与药用可接受的有机或无机阳离子的盐; 以及制备上述化合物的方法。该化合物在治疗中有用，例如用于治疗恶性增生性疾病或自身免疫性疾病。
• [EN] METHOD FOR MANUFACTURING OF QUINOLINE-3-CARBOXAMIDES<br/>[FR] PROCÉDÉ POUR LA FABRICATION DE QUINOLÉINE-3-CARBOXAMIDES
  申请人：ACTIVE BIOTECH AB

  公开号：WO2012004338A1

  公开（公告）日：2012-01-12

  A method for preparing a compound of formula (I) by reacting the appropriate alkyl ester and an aniline derivative, in a refluxing mixture containing an aliphatic solvent or a mixture of aliphatic solvents having a boiling point in the range of 68-191 °C; condensing vapors of the refluxing mixture; treating the condensed vapors with an alcohol scavenging agent or a mixture of alcohol scavenging agents; and returning the condensed vapors back to the reaction mixture.

  一种制备式（I）化合物的方法，通过反应适当的烷基酯和苯胺衍生物，在含有沸点在68-191°C范围内的脂肪溶剂或脂肪溶剂混合物的回流混合物中，将回流混合物的蒸汽凝结；用醇清除剂或醇清除剂混合物处理凝结的蒸汽；并将凝结的蒸汽返回到反应混合物中。