佐米曲普坦 | 139264-17-8

• 物质功能分类: 原料药 - 解热镇痛药 - 镇痛药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吲哚及其衍生物
• 中文名称: 佐米曲普坦
• 中文别名: 氘代佐米曲普坦-d6；(S)-4-[3-[2-(二甲胺基)乙基]-1H-吲哚-5-甲基]-2-噁唑烷酮；佐米曲坦；(S)-4-[[3-[2-(二甲氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基]甲基]-2-恶唑烷酮；(S)-4-[3-[2-(二甲胺基)乙基]-1H-吲哚-5-基-甲基]-2-恶唑烷酮
• 英文名称: zolmitriptan
• 英文别名: (S)-N,N-dimethyl-2-[5-(2-oxo-1,3-oxazolidin-4-ylmethyl)-1H-indol-3-yl]ethylamine；(S)-4-({3-[2-(dimethylamino)ethyl]-1H-indol-5-yl}methyl)-1,3-oxazolidin-2-one；4(S)-4-[3-(2-dimethylaminoethyl)-1H-5-indolyl-methyl]-1,3-oxazolidin-2-one；(4S)-4-[[3-[2-(dimethylamino)ethyl]-1H-indol-5-yl]methyl]-2-oxazolidinone；4-(S)-((3-(2-(dimethylamino)ethyl)-1H-indol-5-yl)methyl)oxazolidin-2-one；(4S)-4-[[3-[2-(dimethylamino)ethyl]-1H-indol-5-yl]methyl]-1,3-oxazolidin-2-one
• CAS: 139264-17-8
• 化学式: C₁₆H₂₁N₃O₂
• 分子量: 287.362
• InChiKey: ULSDMUVEXKOYBU-ZDUSSCGKSA-N

物化性质

• 熔点：
  136-141°C
• 比旋光度：
  D22 -5.79° (c = 0.5 in methanol)
• 沸点：
  563.3±38.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.217±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  溶于 DMSO，浓度为 5mg/ml
• 最大波长(λmax)：
  225nm(lit.)
• 物理描述：
  Solid
• 碰撞截面：
  160.6 Ų [M+H]+ [CCS Type: TW, Method: Major Mix IMS/Tof Calibration Kit (Waters)]

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.2
• 重原子数：
  21
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.44
• 拓扑面积：
  57.4
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  3

ADMET

代谢

佐米曲普坦在肝脏中被代谢，使用细胞色素P450抑制剂（如西咪替丁）的研究表明，它可能被CYP1A2以及单胺氧化酶（MAO）代谢。佐米曲普坦的代谢产生三种主要代谢物：一种活性N-去甲基代谢物（183C91），以及非活性的N-氧化物（1652W92）和吲哚乙酸（2161W92）代谢物。

Zolmitriptan is metabolized in the liver, and studies using cytochrome P450 inhibitors like [cimetidine] suggest that it is likely metabolized by CYP1A2, as well as by monoamine oxidase (MAO). Zolmitriptan metabolism results in three major metabolites: an active N-desmethyl metabolite (183C91) as well as inactive N-oxide (1652W92) and indole acetic acid (2161W92) metabolites.

来源:DrugBank

代谢

佐米曲坦已知的人类代谢物包括佐米曲坦N-氧化物和N-去甲基佐米曲坦。

Zolmitriptan has known human metabolites that include Zolmitriptan N-oxide and N-Desmethylzolmitriptan.

来源:NORMAN Suspect List Exchange

代谢

肝脏的。已经确定了三种代谢物：吲哚乙酸、N-氧化物和N-去甲基代谢物。然而，N-去甲基是唯一活性代谢物。 半衰期：佐米曲坦及其活性N-去甲基代谢物的平均消除半衰期为3小时。

Hepatic. There have been three metabolites identified: indole acetic acid, N -oxide, and N-desmethyl metabolites. However, the N-desmethyl is the only active metabolite. Half Life: The mean elimination half-life of zolmitriptan and of the active N-desmethyl metabolite is 3 hours.

来源:Toxin and Toxin Target Database (T3DB)

毒理性

• 毒性总结

佐米曲普坦与人类5-HT_1B和5-HT_1D受体具有高亲和力结合，导致颅血管收缩。当前理论提出解释偏头痛头痛病因的假设认为，症状是由于局部颅血管扩张和/或通过三叉神经系统中神经末梢释放的感觉神经肽（血管活性肠肽、P物质和降钙素基因相关肽）。佐米曲普坦治疗偏头痛头痛的疗效最可能归因于其对颅内血管（包括动静脉吻合处）和三叉神经系统的感觉神经上的5HT1B/1D受体的激动剂效应，这导致颅血管收缩和抑制促炎神经肽的释放。

Zolmitriptan binds with high affinity to human 5-HT_1B and 5-HT_1D receptors leading to cranial blood vessel constriction. Current theories proposed to explain the etiology of migraine headache suggest that symptoms are due to local cranial vasodilatation and/or to the release of sensory neuropeptides (vasoactive intestinal peptide, substance P and calcitonin gene-related peptide) through nerve endings in the trigeminal system. The therapeutic activity of zolmitriptan for the treatment of migraine headache can most likely be attributed to the agonist effects at the 5HT1B/1D receptors on intracranial blood vessels (including the arterio-venous anastomoses) and sensory nerves of the trigeminal system which result in cranial vessel constriction and inhibition of pro-inflammatory neuropeptide release.

来源:Toxin and Toxin Target Database (T3DB)

毒理性

• 药物性肝损伤

佐米曲坦

Compound:zolmitriptan

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

DILI 注解：模糊的 DILI 关注

DILI Annotation:Ambiguous DILI-concern

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

严重程度等级：3

Severity Grade:3

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

“标签部分：不良反应”

Label Section:Adverse reactions

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

吸收、分配和排泄

• 吸收

佐米曲普坦片剂的平均绝对口服生物利用度约为40%，食物对吸收速率或程度没有影响。在2.5至50毫克的剂量范围内，剂量动力学呈线性，75%的最大血药浓度（Cmax）在给药后1小时内达到。片剂形式的中位达峰时间（Tmax）为1.5小时，而口腔崩解片形式为3小时。在不同研究中，药时曲线下面积（AUC）的范围为84.4-173.8 ng/mL*h，而Cmax在16至25.2 ng/mL之间。佐米曲普坦作为鼻喷剂给药时，在血浆中的检测时间为2-5分钟，而片剂形式为10-15分钟；更快的动力学可能反映了通过鼻粘膜的快速吸收。与片剂相比，生物利用度为102%，鼻内给药后血浆中佐米曲普坦浓度维持时间为4-6小时。佐米曲普坦的活性N-去甲基代谢物在血浆中的平均浓度大约是佐米曲普坦的三分之二，无论剂量途径或浓度如何。

Zolmitriptan tablets have a mean absolute oral bioavailability of approximately 40%, with food having no effect on the rate or extent of absorption. The dosing kinetics are linear over a range of 2.5 to 50 mg with 75% of the eventual Cmax being attained within 1 hour of dosing. The median Tmax for the tablet form is 1.5 hours, while for the orally disintegrating tablet form, it is 3 hours. The AUC across studies was in the range of 84.4-173.8 ng/mL*h while the Cmax was between 16 and 25.2 ng/mL. Zolmitriptan administered as a nasal spray is detected in the plasma within 2-5 minutes, compared to 10-15 minutes for the tablet form; the faster kinetics likely reflect fast absorption across the nasal mucosa. The bioavailability compared to the tablet is 102%, and plasma zolmitriptan concentration is maintained for 4-6 hours after intranasal delivery. The active N-desmethyl metabolite of zolmitriptan has a mean plasma concentration that is roughly two-thirds of zolmitriptan, regardless of dosage route or concentration.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

佐米曲普坦主要在尿液中排泄（大约65%）和在粪便中排泄（大约30%）。在尿液中，最常见的代谢物是吲哚乙酸（31%），其次是N-氧化物（7%）和N-去甲基（4%）代谢物；而在粪便中回收的佐米曲普坦大部分保持不变。

Zolmitriptan is primarily excreted in urine (approximately 65%) and feces (approximately 30%). Within urine, the most common form is the indole acetic acid metabolite (31%), followed by the N-oxide (7%), and N-desmethyl (4%) metabolites; the majority of zolmitriptan recovered in feces remains unchanged.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

佐米曲坦的分布体积在7到8.4升/千克之间。

Zolmitriptan has a volume of distribution between 7 and 8.4 L/kg.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

佐米曲普坦口服片的清除率为31.5 mL/min/kg，鼻内给药的清除率为25.9 mL/min/kg；其中六分之一的清除是通过肾脏进行的。

Zolmitriptan has a clearance of 31.5 mL/min/kg for oral tablets and 25.9 mL/min/kg for nasal administration; one-sixth of the clearance is renal.

来源:DrugBank

安全信息

• 危险品标志：
  Xi
• 安全说明：
  S26,S36
• 危险类别码：
  R36/37/38
• WGK Germany：
  3
• 海关编码：
  2934999090
• RTECS号：
  RQ2707000
• 储存条件：
  | 冰箱 |

SDS

佐米曲坦 修改号码：5

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模块 1. 化学品
产品名称： Zolmitriptan
修改号码： 5

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模块 2. 危险性概述
GHS分类
物理性危害 未分类
健康危害
急性毒性（经口） 第4级
环境危害 未分类
GHS标签元素
图标或危害标志
信号词 警告
危险描述 吞咽有害。
防范说明
[预防] 使用本产品时切勿吃东西，喝水或吸烟。
处理后要彻底清洗双手。
[急救措施] 食入：若感不适，呼叫解毒中心/医生。漱口。
[废弃处置] 根据当地政府规定把物品/容器交与工业废弃处理机构。

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模块 3. 成分/组成信息
单一物质/混和物 单一物质
化学名(中文名)： 佐米曲坦
百分比： >98.0%(LC)(T)
CAS编码： 139264-17-8
俗名： (S)-4-[[3-[2-(Dimethylamino)ethyl]-1H-indol-5-yl]methyl]-2-oxazolidinone
分子式： C16H21N3O2

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模块 4. 急救措施
吸入： 将受害者移到新鲜空气处，保持呼吸通畅，休息。若感不适请求医/就诊。
佐米曲坦 修改号码：5

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模块 4. 急救措施
皮肤接触： 立即去除/脱掉所有被污染的衣物。用水清洗皮肤/淋浴。
若皮肤刺激或发生皮疹：求医/就诊。
眼睛接触： 用水小心清洗几分钟。如果方便，易操作，摘除隐形眼镜。继续清洗。
如果眼睛刺激：求医/就诊。
食入： 若感不适，呼叫解毒中心/医生。漱口。
紧急救助者的防护： 救援者需要穿戴个人防护用品，比如橡胶手套和气密性护目镜。

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模块 5. 消防措施
合适的灭火剂： 干粉，泡沫，雾状水，二氧化碳
特殊危险性： 小心，燃烧或高温下可能分解产生毒烟。
特定方法： 从上风处灭火，根据周围环境选择合适的灭火方法。
非相关人员应该撤离至安全地方。
周围一旦着火：如果安全，移去可移动容器。
消防员的特殊防护用具： 灭火时，一定要穿戴个人防护用品。

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模块 6. 泄漏应急处理
个人防护措施，防护用具， 使用个人防护用品。远离溢出物/泄露处并处在上风处。
紧急措施： 泄露区应该用安全带等圈起来，控制非相关人员进入。
环保措施： 防止进入下水道。
控制和清洗的方法和材料： 清扫收集粉尘，封入密闭容器。注意切勿分散。附着物或收集物应该立即根据合适的
法律法规处置。

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模块 7. 操作处置与储存
处理
技术措施： 在通风良好处进行处理。穿戴合适的防护用具。防止粉尘扩散。处理后彻底清洗双手
和脸。
注意事项： 如果粉尘或浮质产生，使用局部排气。
操作处置注意事项： 避免接触皮肤、眼睛和衣物。
贮存
储存条件： 保持容器密闭。冷藏储存。
远离不相容的材料比如氧化剂存放。
热敏
包装材料： 依据法律。

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模块 8. 接触控制和个体防护
工程控制： 尽可能安装封闭体系或局部排风系统，操作人员切勿直接接触。同时安装淋浴器和洗
眼器。
个人防护用品
呼吸系统防护： 防尘面具。依据当地和政府法规。
手部防护： 防护手套。
眼睛防护： 安全防护镜。如果情况需要，佩戴面具。
皮肤和身体防护： 防护服。如果情况需要，穿戴防护靴。

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模块 9. 理化特性
固体
外形（20°C）：
外观： 晶体-粉末
颜色： 白色-浅黄色
气味： 无资料
pH: 无数据资料
佐米曲坦 修改号码：5

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模块 9. 理化特性
熔点：
138°C
沸点/沸程 无资料
闪点： 无资料
爆炸特性
爆炸下限： 无资料
爆炸上限： 无资料
密度： 无资料
溶解度：
[水] 无资料
[其他溶剂] 无资料
log水分配系数 = 1.29

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模块 10. 稳定性和反应性
化学稳定性： 一般情况下稳定。
危险反应的可能性： 未报道特殊反应性。
须避免接触的物质 氧化剂
危险的分解产物: 一氧化碳, 二氧化碳, 氮氧化物 (NOx)

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模块 11. 毒理学信息
急性毒性： 无资料
对皮肤腐蚀或刺激： 无资料
对眼睛严重损害或刺激： 无资料
生殖细胞变异原性： 无资料
致癌性：
IARC = 无资料
NTP = 无资料
生殖毒性： 无资料
RTECS 号码: RQ2707000

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模块 12. 生态学信息
生态毒性：
鱼类： 无资料
甲壳类： 无资料
藻类： 无资料
残留性 / 降解性： 无资料
潜在生物累积 （BCF): 无资料
土壤中移动性
log水分配系数： 1.29
土壤吸收系数 （Koc）： 无资料
亨利定律 无资料
constant(PaM3/mol):

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模块 13. 废弃处置
如果可能，回收处理。请咨询当地管理部门。建议在可燃溶剂中溶解混合，在装有后燃和洗涤装置的化学焚烧炉中
焚烧。废弃处置时请遵守国家、地区和当地的所有法规。

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模块 14. 运输信息
联合国分类： 与联合国分类标准不一致
UN编号： 未列明
佐米曲坦 修改号码：5

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模块 15. 法规信息
《危险化学品安全管理条例》（2002年1月26日国务院发布，2011年2月16日修订）: 针对危险化学品的安全使用、
生产、储存、运输、装卸等方面均作了相应的规定。

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模块16 - 其他信息
N/A

制备方法与用途

抗偏头痛药物：佐米曲普坦

佐米曲普坦（Zolmitriptan），化学名为(S)-4-[3-[2-(二甲胺基)乙基]-1H-吲哚-5-基]甲基]-2-口恶唑烷酮，是由德国Glaxo-Wellcome公司开发的抗偏头痛药物。它是一种选择性很强的5-HT1B/1D受体激动剂，于1997年首次在英国上市，并在1998年获得美国食品和药物管理局（FDA）批准。佐米曲普坦临床用于伴有或不伴有先兆症状的偏头痛的急性治疗。

曲坦类偏头痛药物

偏头痛是一种周期性发作的神经-血管功能障碍引起的头痛，具有弥漫性或单侧发作、疼痛剧烈、反复发作的特点，并且常有家族史。在中医学里，偏头痛归属于头痛等病症范畴。根据是否伴有先兆症状，可分为无先兆（普通型）偏头痛和有先兆（典型）偏头痛。

• 无先兆的偏头痛发作通常局限于一侧头部，可持续数小时至几天，并且具有反复发作的特点。
• 常伴有的症状包括恶心、呕吐、畏光、头昏等。
• 疼痛常常伴有搏动感，部分患者可能会感到感觉异常或感觉障碍。心电图上未见缺血改变的证据。

药物相互作用

1. 使用偏头痛预防性药物（如β受体阻滞剂、口服双氢麦角碱、苯噻啶）不会影响佐米曲普坦的疗效。
2. 急性对症治疗，如使用对乙酰氨基酚、甲氧氯普胺及麦角胺不影响佐米曲普坦的药代动力学和耐受力。
3. 与西咪替丁、口服避孕药合用时可增加其血药浓度；与普萘洛尔合用会延缓其代谢。

注意事项

1. 本品仅适用于已诊断明确的偏头痛患者，需排除其他严重潜在性神经科疾病。
2. 患有症状性帕金森综合征或与其他心脏旁路传导有关的心律失常者应避免使用本品。
3. 尚未在缺血性心脏病患者中进行临床试验，故此类患者不推荐使用。心血管检查建议开始治疗前进行。
4. 服用佐米曲普坦后可能出现心前区非典型心绞痛的感觉，但与心律失常或心电图上的缺血改变无关。
5. 对肝损害者缺乏临床及药代动力学经验，因此不推荐使用。
6. 本品不会影响患者驾驶和机械操作的能力，但仍需注意其可能引起嗜睡的情况。
7. 儿童及65岁以上老年人用药的安全性和有效性尚未确定。

禁忌

禁用于对佐米曲普坦任何成分过敏的患者以及血压未经控制的病人。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  佐米曲普坦 在 盐酸 作用下， 以 水 为溶剂， 生成 Zolmitriptan hydrochloride
  参考文献：
  名称：

  WO2008/104135

  摘要：

  公开号：
• 作为产物：
  描述：

  佐米曲坦 在 水 、 sodium carbonate 、 盐酸 、 sodium hydroxide 作用下， 以 水 为溶剂， 反应 5.5h， 以77%的产率得到佐米曲普坦
  参考文献：
  名称：

  Process for preparing optically pure zolmitriptan

  摘要：

  一种制备唑米替普坦的方法，通过中间体乙基-3-[2-(1,3-二氧杂环庚-2,3-二酮基)乙基]-5-[(4S)-2-氧代-1,3-噁唑-4-基甲基]-1H-2-吲哚羧酸酯进行。

  公开号：

  US20050245585A1

文献信息

• [EN] COMPOUNDS AND THEIR USE AS BACE INHIBITORS<br/>[FR] COMPOSÉS ET LEUR UTILISATION EN TANT QU'INHIBITEURS DE BACE
  申请人：ASTRAZENECA AB

  公开号：WO2016055858A1

  公开（公告）日：2016-04-14

  The present application relates to compounds of formula (I), (la), or (lb) and their pharmaceutical compositions/preparations. This application further relates to methods of treating or preventing Αβ-related pathologies such as Down's syndrome, β- amyloid angiopathy such as but not limited to cerebral amyloid angiopathy or hereditary cerebral hemorrhage, disorders associated with cognitive impairment such as but not limited to MCI ("mild cognitive impairment"), Alzheimer's disease, memory loss, attention deficit symptoms associated with Alzheimer's disease, neurodegeneration associated with diseases such as Alzheimer's disease or dementia, including dementia of mixed vascular and degenerative origin, pre-senile dementia, senile dementia and dementia associated with Parkinson's disease.

  本申请涉及式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物及其药物组合物/制剂。本申请进一步涉及治疗或预防与Αβ相关的病理学，如唐氏综合症，β-淀粉样蛋白血管病，如但不限于脑淀粉样蛋白血管病或遗传性脑出血，与认知损害相关的疾病，如但不限于MCI（“轻度认知损害”），阿尔茨海默病，记忆丧失，与阿尔茨海默病相关的注意力缺陷症状，与疾病如阿尔茨海默病或痴呆症相关的神经退行性疾病，包括混合性血管性和退行性起源的痴呆，早老性痴呆，老年性痴呆和与帕金森病相关的痴呆的方法。
• [EN] NAPHTHALENE CARBOXAMIDE M1 RECEPTOR POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS<br/>[FR] COMPOSÉS DE NAPHTHALÈNE CARBOXAMIDE, MODULATEURS ALLOSTÉRIQUES POSITIFS DU RÉCEPTEUR M1
  申请人：MERCK SHARP & DOHME

  公开号：WO2011149801A1

  公开（公告）日：2011-12-01

  The present invention is directed to naphthalene carboxamide compounds of formula (I) which are M1 receptor positive allosteric modulators and that are useful in the treatment of diseases in which the M1 receptor is involved, such as Alzheimers disease, schizophrenia, pain or sleep disorders. The invention is also directed to pharmaceutical compositions comprising the compounds and to the use of the compounds and compositions in the treatment of diseases mediated by the M1 receptor.

  本发明涉及式(I)的萘甲酰胺化合物，它们是M1受体阳性变构调节剂，可用于治疗M1受体参与的疾病，如阿尔茨海默病、精神分裂症、疼痛或睡眠障碍。该发明还涉及包含这些化合物的药物组合物，以及在治疗由M1受体介导的疾病中使用这些化合物和组合物。
• [EN] QUINAZOLINE DERIVATIVES, COMPOSITIONS, AND USES RELATED THERETO<br/>[FR] DÉRIVÉS DE QUINAZOLINE, COMPOSITIONS ET UTILISATIONS ASSOCIÉES
  申请人：UNIV EMORY

  公开号：WO2013181135A1

  公开（公告）日：2013-12-05

  The disclosure relates to quinazoline derivatives, compositions, and methods related thereto. In certain embodiments, the disclosure relates to inhibitors of NADPH-oxidases (Nox enzymes) and/or myeloperoxidase.

  该披露涉及喹唑啉衍生物、组合物以及相关方法。在某些实施例中，该披露涉及NADPH-氧化酶（Nox酶）和/或髓过氧化物酶的抑制剂。
• [EN] SPIROLACTAM CGRP RECEPTOR ANTAGONISTS<br/>[FR] ANTAGONISTES DE RÉCEPTEUR DE CGRP À BASE DE SPIROLACTAME
  申请人：MERCK SHARP & DOHME

  公开号：WO2013169567A1

  公开（公告）日：2013-11-14

  The present invention is directed to spirolactam analogues which are antagonists of CGRP receptors and useful in the treatment or prevention of diseases in which CGRP is involved, such as migraine. The invention is also directed to pharmaceutical compositions comprising these compounds and the use of these compounds and compositions in the prevention or treatment of such diseases in which CGRP is involved.

  本发明涉及螺内酰胺类似物，其为CGRP受体拮抗剂，可用于治疗或预防涉及CGRP的疾病，如偏头痛。该发明还涉及包含这些化合物的药物组合物，以及在预防或治疗涉及CGRP的这类疾病中使用这些化合物和组合物。
• [EN] PYRROLE COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF PROSTAGLANDIN MEDIATED DISEASES<br/>[FR] COMPOSES PYRROLIQUES DESTINES AU TRAITEMENT DE MALADIES INDUITES PAR PROSTAGLANDINE
  申请人：GLAXO GROUP LTD

  公开号：WO2003101959A1

  公开（公告）日：2003-12-11

  Compounds of formula (I) or a pharmaceutically acceptable derivative thereof: wherein A, R1, R2a, R2b, Rx, R8, and R9 are as defined in the specification, a process for the preparation of such compounds, pharmaceutical compositions comprising such compounds and the use of such compounds in medicine, in particular their use in the treatment of prostaglandin mediated diseases such as pain, inflammatory, immunological, bone, neurodegenerative or renal disorder.

  式(I)的化合物或其药学上可接受的衍生物：其中A、R1、R2a、R2b、Rx、R8和R9如规范中所定义，一种制备这种化合物的方法，包括这种化合物的药物组合物以及这种化合物在医学中的用途，特别是它们在治疗前列腺素介导的疾病，如疼痛、炎症、免疫、骨骼、神经退行性或肾脏疾病中的用途。