依匹唑派 | 913611-97-9

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪烷类
• 中文名称: 依匹唑派
• 中文别名: 依匹哌唑；依匹唑哌
• 英文名称: Brexpiprazole
• 英文别名: 7-[4-(4-benzo[b]thiophen-4-yl-piperazin-1-yl)butoxy]-1H-quinolin-2-one；7-{4-[4-(1-benzothiophen-4-yl)piperazin-1-yl]butoxy}quinolin-2(1H)-one；OPC-34712；rexulti；(7-{4-[4-(1-benzothiophen-4-yl)piperazin-1-yl]butyloxy}quinolin-2(1H)-one)；7-(4-(4-(benzo[b]thiophen-4-yl)piperazin-1-yl)butoxy)quinolin-2(1H)-one；7-[4-[4-(1-benzothiophen-4-yl)piperazin-1-yl]butoxy]-1H-quinolin-2-one
• CAS: 913611-97-9
• 化学式: C₂₅H₂₇N₃O₂S
• 分子量: 433.574
• InChiKey: ZKIAIYBUSXZPLP-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  179 - 181oC
• 沸点：
  675.2±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.245±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于二氯甲烷（少许）、氯仿（少许）、甲醇（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.7
• 重原子数：
  31
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.32
• 拓扑面积：
  73
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  5

ADMET

代谢

主要通过CYP3A4和CYP2D6酶代谢为其主要代谢物DM-3411。DM-3411被认为不具有任何治疗效果。

Metabolized mainly by CYP3A4 and CYP2D6 enzymes into its major metabolite, DM-3411. DM-3411 is not considered to contribute any therapeutic effect.

来源:DrugBank

毒理性

• 肝毒性

长期使用布瑞派唑的患者中，约1%报告出现肝功能测试异常，但安慰剂组或使用比较药物的患者的类似发生率。目前尚未有公开发表的因布瑞派唑导致明显急性肝损伤的报告，而使用更频繁的阿立哌唑也只有罕见案例报道。因此，如果布瑞派唑确实导致肝损伤，这种情况也必须是非常罕见的。

Liver test abnormalities were reported to occur in ~1% of patients on long term therapy with brexpiprazole, but similar rates occurred in patients on placebo or with comparator agents. There have been no published reports of clinically apparent acute liver injury due to brexpiprazole and only rare instances have been reported with the much more frequently used aripiprazole. Thus, liver injury due to brexpiprazole must be rare, if it occurs at all.

来源:LiverTox

毒理性

• 毒性总结

最常见的不良反应包括：体重增加、焦虑、嗜睡、颤抖和鼻咽炎。如果在发育的第三孕期接触到抗精神病药物，新生儿有出现锥体外系和/或戒断症状的风险。

The most commonly observed adverse effects include: weight increase, akathisia, somnolence, tremor and nasopharyngitis. Neonates are at risk for extrapyramidal and/or withdrawal symptoms if exposed to an antipsychotic drug during the third trimester of development.

来源:DrugBank

毒理性

• 蛋白质结合

在血浆中，99%以上的蛋白质与血清白蛋白和α1-酸性糖蛋白结合。根据体外研究，华法林、地西泮或洋地黄毒苷不会影响蛋白质结合。

>99% protein bound in plasma to serum albumin and α1-acid glycoprotein. Based on in vitro studies, protein binding is not affected by warfarin, diazepam, or digitoxin.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

布瑞哌唑在给药后4小时内达到血浆峰值浓度，在连续给药10-12天后达到稳态。口服生物利用度为95%，可以在餐前或餐后服用。

Brexpiprazole reaches peak plasma concentration within 4 hours of administration, and steady state occurs within 10-12 days of dosing. Oral bioavailability is 95%, and can be administered with or without food.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

大约25%通过尿液排出，46%通过粪便排出。未改变药物的少于1%和大约14%分别在尿液和粪便中回收。

Approximately 25% urinary and 46% fecal excretion. <1% and ~14% of the unchanged drug was recovered in the urine and feces, respectively.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

静脉分布容积为1.56L/kg。

Intravenous volume of distribution is 1.56L/kg.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

19.8毫升/小时/千克

19.8mL/h/kg

来源:DrugBank

安全信息

• 储存条件：
  2-8℃

制备方法与用途

概述

依匹唑派是由丹麦灵北制药和日本大冢公司共同研发的首个多巴胺D2、5-HT1A受体激动剂及5-HT2A受体拮抗剂化合物。与阿立哌唑相比，依匹唑派对5-HT受体的亲和力增加，对D2受体的活性有所降低，表现出更好的耐受性和较低的静坐不能副作用，在治疗精神分裂症阴性症状和认知功能方面有较好的趋势。它还可用于重度抑郁症的辅助治疗，起效较快。

应用

依匹唑派适用于重度抑郁症及作为精神分裂症的辅助治疗方法。

制备

将20升水、1.84千克碳酸钾、3.12千克1-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪盐酸盐和8升乙醇混合，搅拌至50℃。向混合物中加入2.80千克7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2-酮，并在回流下搅拌9小时。浓缩掉8升溶剂后，在90℃下继续搅拌一小时，冷却至9℃。离心析出晶体，用水和乙醇连续洗涤。干燥后得到粗制品。

将4.82千克粗制品与96升乙醇混合，并加入4.8升乙酸。在回流下搅拌1小时以溶解粗制品。加盐酸（1.29千克）并冷却至10℃，再次加热回流一小时，冷却至7℃后离心析出晶体，用乙醇洗涤。干燥后得到7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮的盐酸盐（5.09千克）。将这些盐酸盐与适量溶剂混合，制得依匹唑派。

生物活性

Brexpiprazole是一种新型多巴胺受体D2和5-羟色胺1A受体的部分激动剂，并且是5-羟色胺2A、去甲肾上腺素α1B、α2C受体的拮抗剂。其对D2L, 5-HT1A, 5-HT2A, α1B 受体和 α2C 受体的 Ki 值分别为0.3 nM, 0.12 nM, 0.47 nM, 0.17 nM 和 0.59 nM。

Target	Value
5-HT1A (Cell-free assay)	0.12 nM(Ki)
human noradrenergic α1B (Cell-free assay)	0.17 nM(Ki)
Dopamine D2L (Cell-free assay)	0.3 nM(Ki)
5-HT2A receptors (Cell-free assay)	0.47 nM(Ki)
α2C receptors (Cell-free assay)	0.59 nM(Ki)

体外研究

Brexpiprazole是一种有效的人5-羟色胺5-HT1A（Ki=0.12 nM）和多巴胺受体D2L（Ki=0.3 nM）的部分激活剂，同时是5-HT2A受体的拮抗剂（Ki=0.47 nM）。它对人去甲肾上腺素受体α1B（Ki=0.17 nM）和α2C（Ki=0.59 nM）也有拮抗活性。此外，Brexpiprazole对人D3、5-HT2B、5-HT7、α1A和α1D肾上腺素能受体具有中等亲和力，并在PC12细胞中增强NGF引起的神经突增生及fluoxetine的作用。

体内研究

在小鼠中，Brexpiprazole通过5-羟色胺1A受体改善由PCP-191引起的小鼠的认知障碍。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  依匹唑派 在 盐酸 、 溶剂黄146 作用下， 生成 7-[4-(4-benzo[b]thiophen-4-yl-piperazin-1-yl)butoxy]-1H-quinolin-2-one hydrochloride
  参考文献：
  名称：

  ORAL PHARMACEUTICAL COMPOSITION

  摘要：

  提供了一种能够防止活性成分初期过量释放的手段，并且能够在较长时间内实现活性成分的药效活性剂量的持续释放。

  公开号：

  EP4015001A1
• 作为产物：
  描述：

  7-[4-(4-benzo[b]thiophen-4-yl-piperazin-1-yl)butoxy]-1H-quinolin-2-one hydrochloride 在 sodium hydroxide 作用下， 以 乙醇 、 水 为溶剂， 反应 2.0h， 以96.1%的产率得到依匹唑派
  参考文献：
  名称：

  [EN] PROCESSES FOR PREPARING BREXPIPRAZOLE
  [FR] PROCÉDÉS DE PRÉPARATION DE BREXPIPRAZOLE

  摘要：

  本公开提供了制备布瑞沙班的方法。本公开还提供了布瑞沙班的纯化方法。本发明的制备和纯化布瑞沙班的方法相比目前已知的方法有显著的改进。在某些实施例中，将公式XI和XII转化为XIII提供了比以前报道的方法更高的选择性，这提供了更高的产量和纯度。本公开披露的改进的布瑞沙班纯化方法提供了具有卓越纯度的布瑞沙班，并且更适合工业生产。

  公开号：

  WO2017078621A1
• 作为试剂：
  描述：

  7-(4-氯丁氧基)-2(1H)-喹啉酮 、 1-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪单盐酸盐 、 potassium carbonate 、 碘化钠 在 二氯甲烷 、 甲醇 、 magnesium sulfate 、 silica gel 、 乙醇 、 依匹唑派 作用下， 以 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 2.0h， 生成 依匹唑派
  参考文献：
  名称：

  Piperazine-substituted benzothiophenes for treatment of mental disorders

  摘要：

  本发明提供了一种由通式（1）表示的杂环化合物：本发明的化合物具有广泛的治疗精神障碍，包括中枢神经系统障碍，无副作用和高安全性的光谱。

  公开号：

  US08349840B2

文献信息

• PROCESS FOR THE PREPARATION OF BREXPIPRAZOLE AND INTERMEDIATES THEREOF
  申请人：CADILA HEALTHCARE LIMITED

  公开号：US20170320862A1

  公开（公告）日：2017-11-09

  The present invention relates to Brexpiprazole having a purity of about 99.5% or more by area percentage of HPLC, having total impurities not more than 0.5% relative to brexpiprazole as measured by area percentage of HPLC, and having less than 0.1% 1-(benzo[b]thiophen-4-yl)piperazine or a salt thereof relative to brexpiprazole by area percentage of HPLC. The present invention also provides a composition comprising brexpiprazole having 1-(benzo[b]thiophen-4-yl)-piperazine or a salt thereof in an amount less than about 0.1% relative to brexpiprazole by area percentage of HPLC and process for the preparation of brexpiprazole.

  本发明涉及具有高效液相色谱面积百分比约为99.5％或更高纯度的布瑞匹赛尔，相对于布瑞匹赛尔的总杂质不超过高效液相色谱面积百分比0.5％的测量值，并且相对于布瑞匹赛尔的高效液相色谱面积百分比小于0.1％的1-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪或其盐。本发明还提供了一种包含布瑞匹赛尔的组合物，其中1-(苯并[b]噻吩-4-基)-哌嗪或其盐的含量相对于布瑞匹赛尔的高效液相色谱面积百分比小于约0.1％，以及布瑞匹赛尔的制备方法。
• 一种brexpiprazole的制备方法
  申请人：深圳市泛谷药业股份有限公司

  公开号：CN105461703B

  公开（公告）日：2019-05-17

  本发明公开了一种式(1)所示的化合物brexpiprazole的制备方法，尤其是以4‑胺基苯并[b]噻吩为起始原料合成哌嗪环，避开重金属钯催化反应，减少合成步骤和杂质，降低成本的制备方法。
• 一种大位阻氮杂环卡宾钯配合物及其制备方法与应用和基于其的索尼吉布的合成方法
  申请人：中山大学

  公开号：CN112209972A

  公开（公告）日：2021-01-12

  本发明属于有机合成及化学催化技术领域，公开了一种大位阻氮杂环卡宾钯配合物及其制备方法与其在室温空气条件下高效催化C‑N偶联反应的应用，和基于其的索尼吉布的合成方法。本发明的大位阻氮杂环卡宾钯配合物结构以二苯基咪唑为主配体骨架、官能团化烯丙基为辅助配体，通过在催化剂的金属中心旁边引入官能团化烯丙基作为辅助配体，具有显著提升的催化活性及稳定性，可应用于高效催化C‑N偶联反应，特别是可在室温条件下高效催化C‑N偶联反应，并能得到高达99％的收率。本发明还提供了一种以芳基/脂肪胺、芳基氯代物为反应物，钯催化体系催化下，室温下三步法合成索尼吉布的方法，本发明合成方法步骤少、总收率可高达74.5％。
• [EN] PROCESS FOR THE PREPARATION OF BREXPIPRAZOLE<br/>[FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION DE BREXPIPRAZOLE
  申请人：AMNEAL PHARMACEUTICALS COMPANY GMBH

  公开号：WO2018172463A1

  公开（公告）日：2018-09-27

  Processes for preparation of Brexpiprazole, intermediates used during preparation, and polymorphs of Brexpiprazole are provided.

  提供了布瑞匹唑制备过程、制备过程中使用的中间体以及布瑞匹唑的多型体。
• 一种依匹哌唑新的制备方法
  申请人：安徽省逸欣铭医药科技有限公司

  公开号：CN105399736B

  公开（公告）日：2018-10-19

  本发明提供了一种依匹哌唑的新制备方法，属于药物与化学合成技术领域。它解决了现有的依匹哌唑的制备方法中的杂质高，收率低，污染严重的问题。该方法以4‑羟基苯并噻吩为起始原料经4步反应制得了中间体Ⅴ，以7‑羟基‑2‑喹诺酮经2步反应制得了中间体Ⅶ，中间体Ⅴ和中间体Ⅶ经缩合制得了符合临床药用的依匹哌唑。本发明原料易得、价格低廉、操作简单，反应条件温和，具有良好的工业化应用价值。