陶扎色替 | 639089-54-6

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 细胞周期(Cell Cycle)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪烷类
• 中文名称: 陶扎色替
• 中文别名: N-[4-[[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-6-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]-2-嘧啶基]硫]苯基]环丙烷甲酰胺
• 英文名称: tozasertib
• 英文别名: VX-680；MK-0457；N-[4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)-6-[(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl) amino] pyrimidin-2-yl]sulfanylphenyl]cyclopropanecarboxamide；N-[4-({4-[(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-(4-methylpiperazin-1-yl)pyrimidin-2-yl}sulfanyl)phenyl]cyclopropanecarboxamide；Mk 2206；N-[4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)-6-[(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)amino]pyrimidin-2-yl]sulfanylphenyl]cyclopropanecarboxamide
• CAS: 639089-54-6
• 化学式: C₂₃H₂₈N₈OS
• 分子量: 464.594
• InChiKey: GCIKSSRWRFVXBI-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  248-253°C (dec.)
• 密度：
  1.40±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  溶于 DMSO（高达 100 mg/ml）。

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.4
• 重原子数：
  33
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.39
• 拓扑面积：
  127
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  8

ADMET

代谢

Tozasertib 已知的人类代谢物包括 Unii-1S9W4WJ8WL 和 Unii-wuu5ros9AF。

Tozasertib has known human metabolites that include Unii-1S9W4WJ8WL and Unii-wuu5ros9AF.

来源:NORMAN Suspect List Exchange

安全信息

• 危险性防范说明：
  P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302
• 储存条件：
  -20°C

制备方法与用途

生物活性

Tozasertib (VX-680, MK-0457) 是一种pan-Aurora抑制剂，其中对Aurora A的作用最强，在无细胞试验中的Ki值为0.6 nM。尽管它对Aurora B和Aurora C的活性较弱，但其选择性对Aurora A比其他55种激酶高100倍。唯一例外的是Fms-related tyrosine kinase-3 (FLT-3) 和 BCR-ABL tyrosine kinase，它们也受到抑制，对应的Ki值均为30 nM和30 nM。

Tozasertib 可诱导细胞凋亡和自噬，并已进入二期临床试验。

靶点

Target	Value
Aurora A (Cell-free assay)	0.6 nM(Ki app)
Aurora C (Cell-free assay)	4.6 nM(Ki app)
Aurora B (Cell-free assay)	18 nM(Ki app)
FLT3 (Cell-free assay)	30 nM(Ki)
Bcr-Abl (Cell-free assay)	30 nM(Ki)

体外研究

尽管Tozasertib具有多激酶特性，它仍能诱导相似的细胞毒性，IC50约为300 nM。在G2/M期、核内复制期及转染ABL或FLT-3激酶的BaF3细胞凋亡时，其表现类似于Aurora B抑制剂。

Tozasertib 抑制CAL-62细胞增殖，并表现出时间依赖性。用VX-680处理14天后，明显降低群体的数量和大小；处理8305C下降70%，而CAL-62、8505C和BHT-101分别下降90%。

在不同ATC细胞中，Tozasertib抑制增殖的IC50为25到150 nM，并且这种作用存在时间和剂量依赖性。处理后，在软琼脂中可明显削弱各种细胞系形成群体的能力。caspase-3活性分析显示VX-680诱导不同类型的细胞凋亡。

处理CAL-62 细胞12小时，形成DNA含量≥4N的细胞累积物。微速摄影分析显示CAL-62细胞离开中期。此外，Tozasertib可抑制组蛋白H3的磷酸化，并能有效抑制携带T315I突变的BCR-Abl病人样本。

体内研究

在人类急性髓系白血病(HL-60)移植瘤模型中，Tozasertib 显著降低肿瘤体积。按75 mg/kg剂量腹腔注射两次/天，持续13天，与对照组相比，平均肿瘤体积下降98%；肿瘤体积显著减少。

以12.5 mg/kg剂量给药时，也观察到明显的抗肿瘤作用，并表现出剂量依赖性。虽然高剂量使用时动物体重略有下降，但整体耐受性良好。相比之下，按5.4 mg/kg剂量腹腔注射三次，每周四次的cisplatin仅抑制肿瘤生长9%。

Tozasertib 还对胰腺和结肠移植瘤产生显著的抗癌活性，并静脉注射给药携带HCT116肿瘤的实验鼠时表现出强烈的抗肿瘤效果。每小时2 mg/kg剂量明显提高效果，使平均肿瘤尺寸比初始体积减少56%。

用途

Tozasertib 是由 Vertex Pharmaceuticals (VRTX) 开发的药物，它是首个以奥罗拉激酶(Aurora kinases)为靶点，旨在阻止肿瘤生长的药物。该药物主要针对血液肿瘤、结肠癌和乳腺癌。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  陶扎色替 在 Baeyer-Villiger monooxygenase from the genome of Acinetobacter radioresistens 、 还原型辅酶II(NADPH)四钠盐 作用下， 以 aq. phosphate buffer 为溶剂， 反应 0.08h， 生成 VRT-7500074
  参考文献：
  名称：

  新型Baeyer-Villiger单加氧酶的表征，并通过单个R292突变转化为单独的N-或S-氧化酶。

  摘要：

  背景技术Ar-BVMO是最近从不动杆菌抗性S13的基因组中发现的与医学上相关的乙酰胺单加氧酶EtaA（前药激活剂）密切相关的Baeyer-Villiger单加氧酶，并且能够使亚胺培南抗生素失活。方法使用厌氧和需氧条件下的停止流光谱技术对重组纯化蛋白的共底物偏好以及稳态和快速动力学进行了研究。Kd值通过等温量热法测定。通过测量使用高压液相色谱法或气相色谱法形成的产物的量来确定酶活性。进行定点诱变实验以破译活性位点精氨酸-292的作用。结果发现Ar-BVMO可氧化乙硫酰胺和线性酮。使用停止流光谱学对野生型酶进行的机理研究允许检测特征性的氧化C4a-（氢）过氧黄素中间体，该中间体在存在底物的情况下会迅速降解。用甘氨酸或丙氨酸代替Ar-BVMO中的精氨酸292分别导致大大降低或没有Baeyer-Villiger活性，这证明了该残基在酮底物催化中的关键作用。但是，R292A和R292G突变体均能够进

  DOI：

  10.1016/j.bbapap.2016.06.010
• 作为产物：
  描述：

  4-氨基苯硫酚 在 三乙胺 、 N,N-二异丙基乙胺 、 sodium iodide 作用下， 以 四氢呋喃 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 乙腈 为溶剂， 反应 24.0h， 生成 陶扎色替
  参考文献：
  名称：

  Tozasertib 类似物作为坏死性细胞死亡的抑制剂

  摘要：

  受体相互作用蛋白激酶 1 (RIPK1) 在肿瘤坏死因子 (TNF) 诱导的坏死性凋亡中起着至关重要的作用，这表明该途径可能是可药用的。大多数 RIPK1 抑制剂被归类为 II 型或 III 型激酶抑制剂。这为发现靶向 RIPK1 活性位点的新型抑制剂开辟了一些有趣的前景。Tozasertib 是一种 I 型泛极光激酶 (AurK) 抑制剂，被发现对 RIPK1 显示出非常高的亲和力。由于 tozasertib 具有 I 型激酶抑制剂的典型结构元素，因此开发 tozasertib 的结构类似物是识别新型 I 型 RIPK1 抑制剂的良好起点。在本文中，我们确定了有趣的 mTNF 诱导的坏死性凋亡抑制剂，对 AurK A 和 B 没有显着影响，导致没有像 tozasertib 那样的核异常。化合物在体内 TNF 诱导的全身炎症反应综合征 (SIRS) 小鼠模型中，71和72的表现优于 tozasertib。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.7b01449
• 作为试剂：
  描述：

  N-[4-[[4-氯-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-氨基)嘧啶-2-基]磺酰基]苯基]氨基环丙羧酸 、 N-甲基哌嗪 在 N-甲基哌嗪 、 乙酸乙酯 、 碳酸氢钠 、 magnesium sulfate 、 甲醇 、 陶扎色替 作用下， 反应 2.0h， 以to give colourless crystals of desired product Compound E (1.82 g, 66%), 1H-NMR DMSO-d6, δ 0.81 (4H, d), 1.79 (1H, m), 2.01 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.30 (4H, m), 3.35 (masked signal), 5.42 (1H, s), 6.02 (1H, br s), 7.47 (2H, d), 7.69 (2H, d), 9.22 (1H, s), 10.39 (1H, s), 11.69 (1H, s)的产率得到陶扎色替
  参考文献：
  名称：

  Kinase inhibition and anticancer therapy

  摘要：

  本发明涉及化合物E在治疗疾病中的新用途，尤其是与异常激酶表达相关的癌症治疗。

  公开号：

  US20090105270A1

文献信息

• Compounds And Compositions for the Treatment of Ocular Disorders
  申请人：Graybug Vision, Inc.

  公开号：US20170080092A1

  公开（公告）日：2017-03-23

  The disclosure describes prodrugs and derivatives of prostaglandins, carbonic anhydrase inhibitors, kinase inhibitors, beta-adrenergic receptor antagonists and other drugs, as well as controlled delivery formulations containing such prodrugs and derivatives, for the treatment of ocular disorders.

  该披露描述了前药和前列腺素的衍生物、碳酸酐酶抑制剂、激酶抑制剂、β-肾上腺素受体拮抗剂和其他药物，以及含有这些前药和衍生物的受控释放配方，用于治疗眼部疾病。
• COMBINATIONS OF PYRAZOLE DERIVATIVES FOR THE INHIBITION OF CDKS AND GSK'S
  申请人：Lyons John Francis

  公开号：US20100021420A1

  公开（公告）日：2010-01-28

  A combination comprising (a) a compound of formula (0): or salts or tautomers or N-oxides or solvates thereof; wherein X is R 1 -A-NR 4 — or a 5- or 6-membered carbocyclic or heterocyclic ring; A is a bond, SO 2 , C═O, NR 9 (C═O) or 0(C═O) wherein R 9 is hydrogen or C 1-4 hydrocarbyl optionally substituted by hydroxy or C 1-4 alkoxy; Y is a bond or an alkylene chain of 1 to 3 carbon atoms; R 1 is hydrogen; a carbocyclic or heterocyclic group having from 3 to 12 ring members; or an optionally substituted C 1-8 hydrocarbyl group wherein 1 or 2 of the carbon atoms of the hydrocarbyl group may optionally be replaced by an atom or group selected from O, S, NH, SO, SO 2 ; R 2 is hydrogen; halogen; C 1-4 alkoxy; or a C 1-4 hydrocarbyl group optionally substituted by halogen, hydroxyl or C 1-4 alkoxy; R 3 is selected from hydrogen and carbocyclic and heterocyclic groups having from 3 to 12 ring members; and R 4 is hydrogen or a C 1-4 hydrocarbyl group optionally substituted by halogen, hydroxyl or C 1-4 alkoxy; and (b) a compound of formula (I′″) or salts, tautomers, solvates and N-oxides thereof: wherein R 1 is 2,6-dichlorophenyl; R 2a and R 2b are both hydrogen; and R 3 is a group: formula (A) where R 4 is C 1-4 alkyl.

  一个组合物，包括（a）式（0）的化合物：或其盐或互变异构体或N-氧化物或溶剂合物；其中X为R1-A-NR4-或5-或6-成员的碳环或杂环环；A为键，SO2，C═O，NR9（C═O）或0（C═O），其中R9为氢或C1-4烃基，可选择地被羟基或C1-4烷氧基取代；Y为键或1至3个碳原子的烷基链；R1为氢；具有3至12个环成员的碳环或杂环基；或可选择地被卤代、羟基或C1-4烷氧基取代的C1-8烃基，其中烃基的1或2个碳原子可选择地被从O、S、NH、SO、SO2中选择的原子或基团取代；R2为氢；卤素；C1-4烷氧基；或可选择地被卤代、羟基或C1-4烷氧基取代的C1-4烃基；R3选自氢和具有3至12个环成员的碳环或杂环基；和R4为氢或可选择地被卤代、羟基或C1-4烷氧基取代的C1-4烃基；和（b）式（I′″）的化合物或其盐、互变异构体、溶剂合物和N-氧化物：其中R1为2,6-二氯苯基；R2a和R2b均为氢；和R3为一个基团：式（A），其中R4为C1-4烷基。
• FUSED HETEROCYCLIC DERIVATIVE AND USE THEREOF
  申请人：Sakai Nozomu

  公开号：US20090137595A1

  公开（公告）日：2009-05-28

  The present invention provides a fused heterocyclic derivative having a potent kinase inhibitory activity and use thereof. A compound represented by the formula (I): wherein each symbol is as defined in the specification, except a particular compound, or a salt thereof, and a pharmaceutical agent containing the compound or a prodrug thereof, which is a kinase (VEGFR, VEGFR2, PDGFR, Raf) inhibitor, an angiogenesis inhibitor, an agent for the prophylaxis or treatment of cancer, a cancer growth inhibitor or a cancer metastasis suppressor.

  本发明提供了一种具有强大激酶抑制活性的融合杂环衍生物及其用途。 一种由以下式（I）表示的化合物： 其中除了特定化合物或其盐外，每个符号如规范中定义，以及含有该化合物或其前药的药用剂，该化合物是激酶（VEGFR、VEGFR2、PDGFR、Raf）抑制剂，血管生成抑制剂，用于癌症的预防或治疗的药剂，癌症生长抑制剂或癌症转移抑制剂。
• [EN] THIENOPYRIMIDINE AS CDC7 KINASE INHIBITORS<br/>[FR] THIÉNOPYRIMIDINES EN TANT QU'INHIBITEURS DE LA KINASE CDC7
  申请人：TAKEDA PHARMACEUTICAL

  公开号：WO2010101302A1

  公开（公告）日：2010-09-10

  The present invention relates to a compound represented by the formula (I): wherein each symbol is as defined in the specification, or a salt thereof, or a prodrug thereof, which is useful for the prophylaxis or treatment of cancer.

  本发明涉及一种由式(I)表示的化合物，其中每个符号如规范中定义，或其盐，或其前药，用于预防或治疗癌症。
• Heterocyclic Compound
  申请人：HASHIMOTO Kentaro

  公开号：US20110034469A1

  公开（公告）日：2011-02-10

  The present invention provides a compound represented by the formula wherein each symbol is as defined in the specification, or a salt thereof. The compound of the present invention shows a strong IAP antagonistic activity.

  本发明提供了一种由下式表示的化合物 其中，每个符号如说明书中所定义，或其盐。本发明的化合物表现出强烈的IAP拮抗活性。