（2S）-4-[7-（8-氯-1-萘）-5,6,7,8-四氢-2-[[（（2S）-1-甲基-2-吡咯烷基]甲氧基]吡啶基[3,4-d]嘧啶-4-基]-1-（2-氟-1-氧代-2-丙烯-1-基）-2-哌Chemicalbook嗪乙腈;2-（（S）-4-（7-（8-氯萘-1-基）-2-（（（（S）-1- | 2326521-71-3

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪烷类
• 中文名称: （2S）-4-[7-（8-氯-1-萘）-5,6,7,8-四氢-2-[[（（2S）-1-甲基-2-吡咯烷基]甲氧基]吡啶基[3,4-d]嘧啶-4-基]-1-（2-氟-1-氧代-2-丙烯-1-基）-2-哌Chemicalbook嗪乙腈;2-（（S）-4-（7-（8-氯萘-1-基）-2-（（（（S）-1-
• 英文名称: adagrasib
• 英文别名: MRTX849；(2S)-4-[7-(8-chlor-1-naphthyl)-5,6,7,8-tetrahydro-2-[[(2"S")-1-methyl-2-pyrrolidinyl]methoxy]pyrido[3,4-"d"]pyrimidin-4-yl]-1-(2-f luor-1-oxo-2-propen-1-yl)-2-piperazinacetonitril；2-[(2S)-4-[7-(8-chloro-1-naphthyl)-2-[[(2S)-1-methylpyrrolidin-2-yl]methoxy]-6,8-dihydro-5H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl]-1-(2-fluoroprop-2-enoyl)piperazin-2-yl]acetonitrile；2-((S)-4-(7-(8-chloronaphthalen-1-yl)-2-(((S)-1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-1-(2-fluoroacryloyl)piperazin-2-yl)acetonitrile；2-[(2S)-4-[7-(8-chloronaphthalen-1-yl)-2- [[(2S)-1-methylpyrrolidin-2-yl]methoxy]-6,8-dihydro-5H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl]-1-(2-fluoroprop-2-enoyl)piperazin-2-yl]acetonitrile；Adagrasib；2-[(2S)-4-[7-(8-chloronaphthalen-1-yl)-2-[[(2S)-1-methylpyrrolidin-2-yl]methoxy]-6,8-dihydro-5H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl]-1-(2-fluoroprop-2-enoyl)piperazin-2-yl]acetonitrile
• CAS: 2326521-71-3
• 化学式: C₃₂H₃₅ClFN₇O₂
• 分子量: 604.127
• InChiKey: PEMUGDMSUDYLHU-ZEQRLZLVSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5
• 重原子数：
  43
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.44
• 拓扑面积：
  88.8
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  9

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  （2S）-4-[7-（8-氯-1-萘）-5,6,7,8-四氢-2-[[（（2S）-1-甲基-2-吡咯烷基]甲氧基]吡啶基[3,4-d]嘧啶-4-基]-1-（2-氟-1-氧代-2-丙烯-1-基）-2-哌Chemicalbook嗪乙腈;2-（（S）-4-（7-（8-氯萘-1-基）-2-（（（（S）-1- 、 柠檬酸 以 1,4-二氧六环 、 水 为溶剂， 生成
  参考文献：
  名称：

  CN115521312

  摘要：

  公开号：
• 作为产物：
  描述：

  7-苄基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-D]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 在 盐酸 、 tris-(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) 、 10 wt% Pd(OH)2 on carbon 、 氢气 、 sodium methylate 、 palladium diacetate 、 sodium hydride 、 caesium carbonate 、 R-(+)-1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦 、 三乙胺 、 N,N-二异丙基乙胺 、 乙硫醇 、 三氯氧磷 、 2-二环己基磷-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯 作用下， 以 甲醇 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基乙酰胺 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 甲苯 为溶剂， -40.0~110.0 ℃ 、310.27 kPa 条件下， 反应 81.25h， 生成 （2S）-4-[7-（8-氯-1-萘）-5,6,7,8-四氢-2-[[（（2S）-1-甲基-2-吡咯烷基]甲氧基]吡啶基[3,4-d]嘧啶-4-基]-1-（2-氟-1-氧代-2-丙烯-1-基）-2-哌Chemicalbook嗪乙腈;2-（（S）-4-（7-（8-氯萘-1-基）-2-（（（（S）-1-
  参考文献：
  名称：

  [EN] CRYSTALLINE FORMS OF A KRAS G12C INHIBITOR
  [FR] FORMES CRISTALLINES D'UN INHIBITEUR DE KRAS G12C

  摘要：

  本发明涉及KRas G12C抑制剂及其盐的晶型。具体而言，本发明涉及KRas GT2C抑制剂2-[(2S)-4-[7-(8-氯-1-萘基)-2-[[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基]-6,8-二氢-5H-吡啶[3,4-d]嘧啶-4-基]-1-(2-氟丙-2-烯酰基)哌嗪-2-基]乙腈的晶型，以及包含该晶型的制药组合物，制备该晶型的方法和使用方法。

  公开号：

  WO2022056307A1

文献信息

• KRAS G12C INHIBITORS
  申请人：Mirati Therapeutics, Inc.

  公开号：US20190144444A1

  公开（公告）日：2019-05-16

  The present invention relates to compounds that inhibit KRas G12C. In particular, the present invention relates to compounds that irreversibly inhibit the activity of KRas G12C, pharmaceutical compositions comprising the compounds and methods of use therefor.

  本发明涉及抑制KRas G12C的化合物。特别地，本发明涉及不可逆抑制KRas G12C活性的化合物、包含这些化合物的药物组合物及其使用方法。
• [EN] METHODS FOR DELAYING, PREVENTING, AND TREATING ACQUIRED RESISTANCE TO RAS INHIBITORS<br/>[FR] MÉTHODES DE RETARDEMENT, DE PRÉVENTION ET DE TRAITEMENT DE LA RÉSISTANCE ACQUISE AUX INHIBITEURS DE RAS
  申请人：REVOLUTION MEDICINES INC

  公开号：WO2021257736A1

  公开（公告）日：2021-12-23

  The present disclosure relates to compositions and methods for the treatment of diseases or disorders (e.g., cancer) with bi-steric inhibitors of mTOR in combination with RAS inhibitors. Specifically, in some embodiments this disclosure includes compositions and methods for inducing apoptosis of tumor cells and/or for delaying, preventing, or treating acquired resistance to RAS inhibitors using bi-steric mTOR inhibitors.

  本公开涉及使用双-立体异构体mTOR抑制剂与RAS抑制剂联合治疗疾病或病状（例如，癌症）的配方和方法。具体而言，在某些实施方式中，本公开包括用于诱导肿瘤细胞凋亡和/或用于延迟、预防或治疗对RAS抑制剂获得性耐药性的双-立体异构体mTOR抑制剂的配方和方法。
• [EN] KRAS G12C INHIBITORS AND USES THEREOF<br/>[FR] INHIBITEURS DE KRAS G12C ET LEURS UTILISATIONS
  申请人：CALIFORNIA INST OF TECHN

  公开号：WO2020236940A1

  公开（公告）日：2020-11-26

  The invention relates to compounds of Formula I, and pharmaceutically acceptable salts thereof, and methods of making and using the same. The compounds of the invention are effective in inhibiting KRAS protein with a G12C mutation and are suitable for use in methods of treating cancers mediated, in whole or in part, by KRAS G12C mutation.

  该发明涉及公式I的化合物及其药用可接受的盐，以及制备和使用这些化合物的方法。该发明的化合物在抑制带有G12C突变的KRAS蛋白方面具有有效性，并适用于治疗由KRAS G12C突变在整体或部分中介的癌症治疗方法。
• [EN] CRYSTALLINE FORMS OF A KRAS G12C INHIBITOR<br/>[FR] FORMES CRISTALLINES D'UN INHIBITEUR DE KRAS G12C
  申请人：MIRATI THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2022056307A1

  公开（公告）日：2022-03-17

  The present invention relates to crystalline forms of a KRas G12C inhibitor and salt thereof. In particular, the present invention relates to crystalline forms of the KRas GT2C inhibitor 2-[(2S)- 4-[7-(8-chloro-l-naphthyI)-2-[[(2S)-l-methylpyrrolidin-2-yl]methoxy]-6,8-dihydro-5H- pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yI]-l-(2-fluoroprop-2-enoyi)piperazin-2-yl]acetonitrile, pharmaceutical compositions comprising the crystalline forms, processes for preparing the crystalline forms and methods of use thereof.

  本发明涉及KRas G12C抑制剂及其盐的晶型。具体而言，本发明涉及KRas GT2C抑制剂2-[(2S)-4-[7-(8-氯-1-萘基)-2-[[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基]-6,8-二氢-5H-吡啶[3,4-d]嘧啶-4-基]-1-(2-氟丙-2-烯酰基)哌嗪-2-基]乙腈的晶型，以及包含该晶型的制药组合物，制备该晶型的方法和使用方法。
• Synthesis of <i>Adagrasib</i> (MRTX849), a Covalent KRAS^G12C Inhibitor Drug for the Treatment of Cancer
  作者：Cheng-yi Chen、Zhichao Lu、Thomas Scattolin、Chengsheng Chen、Yonghong Gan、Mark McLaughlin

  DOI：10.1021/acs.orglett.2c04266

  日期：2023.2.17

  A concise, transition-metal and protection-free synthesis of adagrasib (MRTX849), a novel KRASG12C inhibitor drug recently approved by the FDA, is reported. Introduction of two chiral building blocks to the tetrahydropyridopyrimidine core was accomplished via two sequential SNAr reactions. Extensive reaction optimization led to a robust, transition-metal-free oxidation of the sulfide intermediate.

  报道了最近获得 FDA 批准的新型 KRAS G12C抑制剂药物adagrasib (MRTX849)的简明、过渡金属和无保护合成。将两个手性结构单元引入四氢吡啶并嘧啶核是通过两个连续的 S N Ar 反应完成的。广泛的反应优化导致硫化物中间体的稳健、无过渡金属氧化。在四氢吡啶并嘧啶核的 4-OH 位置明智地选择具有良好空间和电子特性的离去基团，可以轻松进行 S N Ar 置换，从而引入手性哌嗪。这种新的、五步、无层析的adagrasib合成从现成的起始材料中提取，避免了当前商业路线中的钯催化和保护基团操作，并显着提高了工艺效率，总收率为 45%。