阿泊替尼 | 1703793-34-3

• 物质功能分类: 原料药 - 消化系统用药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪烷类
• 中文名称: 阿泊替尼
• 英文名称: avapritinib
• 英文别名: (1S)-1-(4-fluorophenyl)-1-[2-[4-[6-(1-methylpyrazol-4-yl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-yl]piperazin-1-yl]pyrimidin-5-yl]ethanamine；(S)-1-(4-fluorophenyl)-1-(2-(4-(6-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-yl)piperazin-1-yl)pyrimidin-5-yl)ethan-1-amine；BLU-285；Avapritinib
• CAS: 1703793-34-3
• 化学式: C₂₆H₂₇FN₁₀
• 分子量: 498.566
• InChiKey: DWYRIWUZIJHQKQ-SANMLTNESA-N

物化性质

• 密度：
  1.42±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO：83.11（最大浓度 mg/mL）；166.7（最大浓度 mM）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.9
• 重原子数：
  37
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.27
• 拓扑面积：
  106
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  9

ADMET

代谢

Avapritinib 主要通过 CYP3A4 和 CYP2C9 在体外代谢。310毫克口服剂量中，有49%以原药形式回收，35%为羟基葡萄糖苷酸代谢物，14%为氧化脱氨代谢物。

Avapritinib is metabolized mainly by CYP3A4 and CYP2C9 in vitro. A 310mg oral dose is recovered as 49% unchanged drug, 35% hydroxy glucuronide metabolite, and 14% oxidatively deaminated metabolite.

来源:DrugBank

毒理性

• 毒性总结

关于艾瓦替尼过量使用的数据不容易获得。

Data regarding overdoses of avapritinib are not readily available.

来源:DrugBank

毒理性

• 蛋白质结合

Avapritinib 在血清中与蛋白质的结合率为 98.8%。

Avapritinib is 98.8% protein bound in serum.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

一个300毫克的阿伐普利替尼口服剂量可以达到813纳克/毫升的最大血药浓度，达到最大血药浓度的时间为2.0-4.1小时，并且曲线下面积为15400小时*纳克/毫升。

A 300mg oral dose of avapritinib reaches a C_max of 813ng/mL with a T_max of 2.0-4.1h and an AUC of 15400h\*ng/mL.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

Avapritinib 在粪便中消除的比例为70%，其中11%为原药，而在尿液中消除的比例为18%，其中0.23%为原药。

Avapritinib is 70% eliminated in the feces with 11% as the unchanged drug and 18% eliminated in the urine with 0.23% as the unchanged drug.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

平均表观分布容积为1200L。

The mean apparent volume of distribution is 1200L.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

阿伐普利替尼的平均表观口服清除率为19.5L/h。

The mean apparent oral clearance of avapritinib is 19.5L/h.

来源:DrugBank

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  -20℃

制备方法与用途

应用

BlU-285（Avapritinib）是一种有效的选择性抑制剂，可用于治疗胃肠道间质瘤。

生物活性

Avapritinib (BLU-285) 是一种小分子激酶抑制剂，能有效抑制 PDGFRα D842V 突变体（IC50=30 nM）的活性，并在细胞背景下抑制 PDGFRα D842V 自我磷酸化；同时也能抑制 Kit (c-Kit) D816V 突变（IC50=0.5 nM）。

靶点

Target	Value
PDGFRα (D842V)	0.5 nM
c-Kit (D816V)	0.5 nM

体外研究

BLU-285 是一种选择性的口服抑制剂，靶向 KIT Exon 17 和 PDGFRα D842 活化环突变体。在 HMC1.2 细胞中，它能抑制 KIT(D816V)，IC50=3 nM；在 P815 细胞中抑制 KIT(D816Y)，IC50=22 nM。此外，在 Kasumi 细胞中，BLU-285 还能抑制 KIT Exon 17 突变体（如 N822K），IC50=40 nM。

体内研究

在体内实验中，BLU-285 是一种具有良好口服生物活性的抑制剂。它能在 D816Y 驱使的移植瘤模型中剂量依赖性地抑制肿瘤生长。每日给药 30 mg/kg 可导致超过 90% 的靶点被抑制，从而引起肿瘤消退。此外，BLU-285 还能靶向疾病中的未知基因组驱动子，为 PDGFRα D842V 驱动的胃肠道间质瘤或系统性肥大细胞增生症提供了治疗可能性。除了单药活性外，BLU-285 还可以与其他试剂组合使用，覆盖所有 KIT 初级和抗性突变体。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  阿泊替尼 在 盐酸 作用下， 以 乙醇 、 2,2,2-三氟乙醇 为溶剂， 以138.4 mg的产率得到
  参考文献：
  名称：

  [EN] CRYSTALLINE FORMS OF (S)-1-(4-FLUOROPHENYL)-1-(2-(4-(6-(1-METHYL-1H-PYRAZOL-4-YL)PYRROLO[2,1-F][1,2,4]TRIAZIN-4-YL)PIPERAZINYL)-PYRIMIDIN-5-YL)ETHAN-1-AMINE AND METHODS OF MAKING
  [FR] FORMES CRISTALLINES DE (S)-1-(4-FLUOROPHÉNYL)-1-(2-(4-(6-(1-MÉTHYL-1H-PYRAZOL-4-YL))PYRROLO[2,1-F][1,2,4]TRIAZIN-4-YL)PIPÉRAZINYL)-PYRIMIDIN-5-YL)ÉTHAN-1-AMINE ET DES PROCÉDÉS DE FABRICATION

  摘要：

  化合物(I)的晶体形式：其药用可接受的盐和前述任何溶剂合物的溶剂化物被揭示。包含相同物质的药物组合物，使用相同物质治疗与致癌KIT和PDGFRA变异相关的疾病和症状的方法，以及制备化合物(I)和其晶体形式的方法也被揭示。

  公开号：

  WO2020210669A1
• 作为产物：
  描述：

  N-p-toluenesulfonyl-4-fluoroacetophenone amine 在 甲醇 、 bis[(2,3,5,6-η)-(1R,4R)-2,5-2,5-bis(4-trifluoromethylphenyl)bicyclo[2.2.2]octane-2-diene]bis-μ-rhodium chloride 、 potassium carbonate 、 苯硫酚 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 48.5h， 生成 阿泊替尼
  参考文献：
  名称：

  阿普替尼中间体的制备方法

  摘要：

  本发明揭示了一种阿普替尼(Avapritinib)中间体(S)‑1‑(4‑氟苯基)‑1‑[2‑(哌嗪‑1‑基)嘧啶‑5‑基]乙胺的制备方法，其步骤包括：以4‑氟苯乙酮为起始原料，依次经过亚胺化反应、有机金属催化下的加成反应和水解反应生成目标化合物(S)‑1‑(4‑氟苯基)‑1‑[2‑(哌嗪‑1‑基)嘧啶‑5‑基]乙胺。该制备方法工艺简洁，条件温和，安全环保，为阿普替尼的工业化生产提供了一条新的途径。

  公开号：

  CN111454217A

文献信息

• COMPOSITIONS USEFUL FOR TREATING DISORDERS RELATED TO KIT
  申请人：Hodous Brian L.

  公开号：US20150111887A1

  公开（公告）日：2015-04-23

  Compounds and compositions useful for treating disorders related to mutant KIT are described herein.

  本文描述了用于治疗与突变KIT相关的疾病的化合物和组合物。
• 合成Avapritinib的方法
  申请人：武汉九州钰民医药科技有限公司

  公开号：CN110938077B

  公开（公告）日：2021-04-27

  本发明涉及一种合成avapritinib的方法。相对于现有合成路线的反应步骤多、收率低，并且要使用手性柱拆分手性化合物，本发明所述的方法大幅度减少了反应步数，提高了反应的总收率，有效降低了终产物成本，同时具有良好的实验操作性。
• 一种阿普替尼中间体的制备方法
  申请人：苏州立新制药有限公司

  公开号：CN111471020B

  公开（公告）日：2022-03-08

  本发明揭示了一种阿普替尼(Avapritinib)中间体(S)‑1‑(4‑氟苯基)‑1‑[2‑(哌嗪‑1‑基)嘧啶‑5‑基]乙胺的制备方法，其步骤包括：以4‑氟苯乙酮为起始原料，依次经过亚胺化反应、有机金属催化下的加成反应和水解反应生成目标化合物(S)‑1‑(4‑氟苯基)‑1‑[2‑(哌嗪‑1‑基)嘧啶‑5‑基]乙胺。该制备方法工艺简洁，条件温和，安全环保，为阿普替尼的工业化生产提供了一条新的途径。
• 制备靶向抗癌药avapritinib的方法
  申请人：武汉九州钰民医药科技有限公司

  公开号：CN110950872A

  公开（公告）日：2020-04-03

  本发明涉及一种制备靶向抗癌药avapritinib的方法。本路线采用现有容易获取得到的中间体作为起始原料，其对氨基进行Boc保护后再卤代反应，有效提高了卤代反应的产率，避免产生亚胺上的卤代副产物。
• [EN] COMPOSITIONS USEFUL FOR TREATING DISORDERS RELATED TO KIT<br/>[FR] COMPOSITIONS UTILES POUR LE TRAITEMENT DE TROUBLES ASSOCIÉS À L'ENZYME KIT
  申请人：BLUEPRINT MEDICINES CORP

  公开号：WO2015057873A1

  公开（公告）日：2015-04-23

  Compounds and compositions useful for treating disorders related to mutant KIT are described herein.

  本文描述了用于治疗与突变KIT相关的疾病的化合物和组合物。