3-(1-(二甲基氨基)乙基)苯基 乙基(甲基)氨基甲酸酯 | 105601-20-5

• 物质功能分类: 原料药 - 神经系统用药 - 脑代谢调节药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 3-(1-(二甲基氨基)乙基)苯基 乙基(甲基)氨基甲酸酯
• 中文别名: 乙基(甲基)氨基甲酸[3-[1-(二甲氨基)乙基]苯基]酯；3-(1-(二甲基氨基)乙基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯
• 英文名称: (-)-<3-<1'-(Dimethylamino)ethyl>phenyl>-N-ethyl-N-methylcarbamat
• 英文别名: (-)-{3-[1'-(Dimethylamino)ethyl]phenyl}-N-ethyl-N-methylcarbamat；Exelon；[3-[1-(dimethylamino)ethyl]phenyl] N-ethyl-N-methylcarbamate
• CAS: 105601-20-5；123441-03-2；129101-52-6
• 化学式: C₁₄H₂₂N₂O₂
• 分子量: 250.341
• InChiKey: XSVMFMHYUFZWBK-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 比旋光度：
  D20 -32.1° (c = 5 in ethanol)
• 沸点：
  316.2±34.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.038±0.06 g/cm3(Predicted)
• 闪点：
  145℃
• 溶解度：
  可溶于氯仿（少量）、乙酸乙酯（少量）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.3
• 重原子数：
  18
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.5
• 拓扑面积：
  32.8
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  3

安全信息

• 海关编码：
  2924299090
• 储存条件：
  存放在惰性气体中，避免与空气接触和加热；温度范围为0-10°C。

制备方法与用途

利凡斯的明（Rivastigmine）是一种治疗轻到中度阿尔茨海默病（AD）的新药，属于第二代乙酰胆碱酯酶抑制剂。大规模临床试验（Ⅲ期）已证明其安全性和有效性，患者的日常生活能力、行为和认知功能明显改善。

利凡斯的明在脑内的海马和皮质区有高度选择性作用，并能减缓淀粉样蛋白β-淀粉样前体蛋白（APP）片段的形成。这种药物对阿尔茨海默病的主要病理特征之一——淀粉样斑块具有一定的抑制作用，但其作用强度中等，比毒扁豆碱弱。相比之下，它对脑中的乙酰胆碱酯酶具有更高的特异性。

利凡斯的明是第二代胆碱酯酶抑制药，对中枢AchE的抑制作用比对外周乙酰胆碱酯酶（AchE）强，并且还能抑制丁酰胆碱酯酶。对于轻、中度AD患者，尤其是心脏、肝脏和肾脏疾病患者，该药物疗效显著，尤其在改善记忆力、注意力和方位感等方面。

利凡斯的明的合成过程如下：将氢化钠悬浮于干燥四氢呋喃中，并加入(s)-3-(1-二甲氨基)乙基苯酚。随后，在室温下搅拌30分钟后，滴加(甲基)氨基甲酰氯并继续搅拌5小时。反应结束后，使用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层并干燥，最后通过硅胶柱色谱分离纯化得到卡巴拉汀。

利凡斯的明是一种胆碱酯酶抑制剂（IC50为5.5 μM），能同时抑制乙酰胆碱酯酶（IC50=4.15 µM）和丁酰胆碱酯酶（IC50=37 nM）。其主要靶点是胆碱酯酶。

体外研究显示，利凡斯的明（S-Rivastigmine；1 μM；24小时）可减少LPS诱导的TNF-α和IL-6释放各约50%和46%，并能与卡巴恰特一起使用。此外，该药物单独或与其他药物组合都不会对活化细胞产生显著的细胞毒性作用。

体内研究发现，利凡斯的明通过口服途径给药吸收迅速，生物利用度为0.355，并且其蛋白质结合率较低。其消除半衰期小于2小时，绕过肝脏代谢途径转化为非活性代谢物。此外，该药物还能以浓度依赖的方式抑制AChE。


反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  3-(1-(二甲基氨基)乙基)苯基 乙基(甲基)氨基甲酸酯 生成 rivastigmine hydrogen tartrate
  参考文献：
  名称：

  Phenyl carbamate

  摘要：

  (S)-N-乙基-3-[(1-二甲氨基)乙基]-N-甲基苯甲酰胺的自由碱基或酸加成盐形式，可用于制药，特别是用于系统性经皮给药。

  公开号：

  US05602176A1
• 作为产物：
  描述：

  N,N-二乙基氯甲酰胺 、 3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯酚 以80的产率得到3-(1-(二甲基氨基)乙基)苯基 乙基(甲基)氨基甲酸酯
  参考文献：
  名称：

  Phenyl carbamate

  摘要：

  (S)-N-乙基-3-[(1-二甲氨基)乙基]-N-甲基苯甲酰胺的自由碱基或酸加成盐形式，可用于制药，特别是用于系统性经皮给药。

  公开号：

  US05602176A1

文献信息

• SYNTHESIS OF NOVEL INTERMEDIATE(S) FOR PREPARING RIVASTIGMINE
  申请人：Cadila Pharmaceuticals Ltd.

  公开号：US20200095195A1

  公开（公告）日：2020-03-26

  The present invention relates to novel intermediate(s), which are useful for the preparation of Rivastigmine compound of formula (I) and its pharmaceutically acceptable salts. The present invention further relates to the processes for the preparation of such novel intermediate(s) and preparation of Rivastigmine using such novel intermediate(s).

  本发明涉及新型中间体，该中间体对于制备化合物Rivastigmine的公式（I）及其药用可接受的盐是有用的。本发明还涉及制备这种新型中间体的方法以及使用这种新型中间体制备Rivastigmine的方法。
• PREPARATION METHOD FOR RIVASTIGMINE, INTERMEDIATES THEREOF, AND PREPARATION METHOD FOR SAID INTERMEDIATES
  申请人：Zhang Fuli

  公开号：US20140073809A1

  公开（公告）日：2014-03-13

  The present invention provides the preparation method for (S)-3-(1-(dimethylamino)ethyl)phenyl ethyl(methyl)carbamate (formula X compound), the preparation methods for its intermediates (S)-1-(3-methoxyphenyl)-N,N-dimethyl-N—((S)-1-phenylethyl)ethanaminium (formula VI compound), (S)-1-(3-hydroxyphenyl)-N,N-dimethyl-N—((S)-1-phenylethyl)ethanaminium (formula VIII compound) and (S)-1-(3-(ethyl(methyl)carbamoyloxy)phenyl)-N,N-dimethyl-N—((S)-1-phenylethyl)ethanaminium (formula IX compound), as well as the method for using above mentioned formula IX compound to prepare rivastigmine which can be used for the treatment of Alzheimer's disease. The preparation method for rivastigmine has a reasonable synthetic design with convenient source of raw materials and high total yield, and the product resulted has high chemical and optical purity, which makes it easy for large-scale. industrial production.

  本发明提供了(S)-3-(1-(二甲基氨基)乙基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯（化合物X的结构）的制备方法，以及其中间体(S)-1-(3-甲氧基苯基)-N,N-二甲基-N-((S)-1-苯乙基)乙胺盐（化合物VI的结构）、(S)-1-(3-羟基苯基)-N,N-二甲基-N-((S)-1-苯乙基)乙胺盐（化合物VIII的结构）和(S)-1-(3-(乙基(甲基)氨基甲酰氧基)苯基)-N,N-二甲基-N-((S)-1-苯乙基)乙胺盐（化合物IX的结构）的制备方法，以及利用上述化合物IX制备利伐替林的方法，利伐替林可用于治疗阿尔茨海默病。利伐替林的制备方法具有合理的合成设计，原料来源便利，总产率高，所得产品具有高化学和光学纯度，便于大规模工业生产。
• INDOLINE DERIVATIVES
  申请人：Sugimoto Hachiro

  公开号：US20110294850A1

  公开（公告）日：2011-12-01

  The present invention provides a novel indoline derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof or a solvate of the derivative or a salt thereof represented by the following formula (1) that has an excellent butyrylcholinesterase inhibitory activity. In the formula, R 1 represents an alkyl group, a cycloalkyl group, a heterocycloalkyl group, an aryl group, a heteroaryl group, an arylalkyl group, a heteroarylalkyl group, a cycloalkylalkyl group, a heterocycloalkylalkyl group, a dihydrofurylalkyl group, an alkenyl group, a tetrahydronaphthyl group, or an indanyl group; R 2 represents a hydrogen atom, an alkyl group, an arylalkyl group, a cycloalkylalkyl group, a heteroarylalkyl group, a heterocycloalkylalkyl group, an aryl group, or an acyl group; R 3 each independently represents a hydrogen atom, an alkyl group, or a dialkylaminocarbonyl group; R 4 each independently represents a hydrogen atom or an alkyl group; and R 5 represents a hydrogen atom or an alkyl group. Each functional group may have a substituent.

  本发明提供了一种新的吲哚啉衍生物，或者其药理学上可接受的盐，或者所述衍生物的溶剂或其盐的溶剂，其由以下式（1）所代表，具有优异的丁酰胆碱酯酶抑制活性。在该式中，R1代表烷基，环烷基，杂环烷基，芳基，杂芳基，芳基烷基，杂芳基烷基，环烷基烷基，杂环烷基烷基，二氢呋喃基烷基，烯基，四氢萘基或吲哚基；R2代表氢原子，烷基，芳基烷基，环烷基烷基，杂芳基烷基，杂环烷基烷基，芳基或酰基；R3各自独立地代表氢原子，烷基或二烷基氨基甲酰基；R4各自独立地代表氢原子或烷基；R5代表氢原子或烷基。每个功能基团可能有取代基。
• Process for the preparation of phenylcarbamates
  申请人：Wang Zhi-Xian

  公开号：US20070207990A1

  公开（公告）日：2007-09-06

  A process for the preparation of aminoalkyl phenyl carbamate compounds of Formula I, wherein R 1 and R 2 independently are hydrogen or a C 1-6 alkyl; R 3 and R 4 are the same or different and each is a C 1-6 alkyl; or R 3 and R 4 together with the nitrogen to which they are attached form a cyclic three to eight membered ring, with or without a heteroatom like nitrogen or oxygen; R 5 and R 6 independently are hydrogen, linear, branched or cyclic C 1-6 alkyl; or R 5 and R 6 together with the nitrogen to which they are attached form a cyclic three to eight membered ring, with or without a heteroatom like nitrogen or oxygen; the carbon centre designated “*” can be racemic or enantiomerically enriched in the (R)— or (S)-configuration; and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof.

  一种制备化合物的氨基烷基苯基氨基甲酸酯的方法，其中式中R1和R2独立地是氢或C1-6烷基；R3和R4相同或不同，每个是C1-6烷基；或者R3和R4与它们连接的氮一起形成一个含有氮或氧等杂原子的环状3至8成员环，R5和R6独立地是氢、直链、支链或环状的C1-6烷基；或者R5和R6与它们连接的氮一起形成一个含有氮或氧等杂原子的环状3至8成员环；指定为“*”的碳中心可以是外消旋的或在(R)或(S)构型上富集的；及其药用可接受的酸盐。
• Novel process for the preparation of phenylcarbamates
  申请人：Raheem Mohammed Abdul

  公开号：US20080306280A1

  公开（公告）日：2008-12-11

  This invention relates to a process for the preparation of an aminoalkyl phenyl carbamate compound of formula 1, wherein R 1 and R 2 independently are hydrogen or C 1-6 alkyl; R 3 and R 4 are the same or different and each is a lower alkyl; or R 3 and R 4 together with the nitrogen to which they are attached form a cyclic moiety of a three to eight-member ring, with or without a hetero atom like nitrogen or oxygen; R 5 and R 6 independently are hydrogen, linear, branched or cyclic C 1-6 alkyl, allyl, propargyl or benzyl; or R 5 and R 6 together with the nitrogen to which they are attached form a cyclic moiety of three to eight member ring, with or without a hetero atom like nitrogen or oxygen; the carbon center marked with “*” is racemic or enantiomerically enriched (R)- or (S)-configuration; and pharmaceutically acceptable addition salts, and crystalline and amorphous forms thereof comprising the steps of: i) converting an amine R 5 R 6 NH to a carbamoylimidazolium salt of formula 3 wherein R 5 and R 6 are as defined above; X − is a counterion and R 7 is an alkyl or aryl group; ii) reacting in a solvent at a controlled reaction temperature the compound of formula 3 with a compound of formula 4, wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and “*” are as defined above to give the compound of formula 1; and iii) isolating the compound of formula 1.

  本发明涉及一种制备式为1的氨基烷基苯基氨酯化合物的方法，其中R1和R2独立地是氢或C1-6烷基；R3和R4相同或不同，每个是较低的烷基；或者R3和R4与它们连接的氮一起形成一个三至八元环的环状结构，带有或不带有类似氮或氧的杂原子；R5和R6独立地是氢、线性、支链或环状的C1-6烷基、烯丙基、丙炔基或苄基；或者R5和R6与它们连接的氮一起形成一个三至八元环的环状结构，带有或不带有类似氮或氧的杂原子；标有“*”的碳中心是外消旋的或对映富集的(R)-或(S)-构型；以及药学上可接受的加合盐，以及包括以下步骤的晶体和非晶态形式：i)将胺R5R6NH转化为式3的羧酰咪唑盐，其中R5和R6如上定义；X^-是一个对离子，R7是一个烷基或芳基；ii)在溶剂中在受控反应温度下，将式3的化合物与式4的化合物反应，其中R1、R2、R3、R4和“*”如上定义，以得到式1的化合物；和iii)分离出式1的化合物。