单甲基澳瑞他汀D | 203849-91-6

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 肽模拟物
• 中文名称: 单甲基澳瑞他汀D
• 中文别名: 单甲基澳瑞他汀 D
• 英文名称: monomethyl dolastatin 10
• 英文别名: Mmad；(2S)-N-[(2S)-1-[[(3R,4S,5S)-3-methoxy-1-[(2S)-2-[(1R,2R)-1-methoxy-2-methyl-3-oxo-3-[[(1S)-2-phenyl-1-(1,3-thiazol-2-yl)ethyl]amino]propyl]pyrrolidin-1-yl]-5-methyl-1-oxoheptan-4-yl]-methylamino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]-3-methyl-2-(methylamino)butanamide
• CAS: 203849-91-6
• 化学式: C₄₁H₆₆N₆O₆S
• 分子量: 771.078
• InChiKey: BLUGYPPOFIHFJS-UUFHNPECSA-N

物化性质

• 沸点：
  906.1±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.119±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  溶于二甲基亚砜

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.3
• 重原子数：
  54
• 可旋转键数：
  21
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.68
• 拓扑面积：
  170
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  9

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

制备方法与用途

生物活性

MMAD 是一种有效的微管（tubulin）抑制剂，是抗体药物偶联物 (ADCs) 中的活性分子。

靶点

Auristatin

体外研究

MMAD（Monomethyl Dolastatin 10）通过稳定的肟键连接方式与多种近均一性抗体药物偶联物 (ADCs) 耦合，其药物-抗体比约为2.0。这些偶联物表现出良好的药代动力学特性，并对 HER2+ 癌细胞显示出强大的体外细胞毒性作用。相较于通过还原二硫键后进行半胱氨酸烷基化制备的 ADCs，在位点特异性非天然氨基酸基础上制备的 ADCs 证明具有更高的体外细胞毒活性。

体内研究

这些抗体药物偶联物 (ADCs) 在啮齿动物中表现出完全的肿瘤消退作用。它们还展现出在大鼠中的改进毒性谱型。

上下游信息

• 上游原料

  中文名称	英文名称	CAS号	化学式	分子量
  ——	tert-butyl (2S)-2-[(1R,2R)-1-methoxy-2-methyl-2-[[(1S)-2-phenyl-1-(1,3-thiazol-2-yl)ethyl]carbamoyl]ethyl]pyrrolidine-1-carboxylate	120205-54-1	C25H35N3O4S	473.637

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (2S,3R,4S,5S,6S)-2-(2-(3-((((9H-fluoren-9-yl)methoxy)carbonyl)amino)propanamido)-4-((((4-nitrophenoxy)carbonyl)oxy)methyl)phenoxy)-6-(methoxycarbonyl)tetrahydro-2H-pyran-3,4,5-triyl triacetate 、 单甲基澳瑞他汀D 在 吡啶 、 1-羟基苯并三唑 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 以59%的产率得到(2S,3R,4S,5S,6S)-2-(2-(3-((((9H-fluoren-9-yl)methoxy)carbonyl)amino)-propanamido)-4-((5S,8S,11S,12R)-11-((S)-sec-butyl)-5,8-diisopropyl-12-(2-((S)-2-((1R,2R)-1-methoxy-2-methyl-3-oxo-3-(((S)-2-phenyl-1-(thiazol-2-yl)ethyl)amino)propyl)-pyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-4,10-dimethyl-3,6,9-trioxo-2,13-dioxa-4,7,10-triazatetradecyl)-phenoxy)-6-(methoxycarbonyl)tetrahydro-2H-pyran-3,4,5-triyl triacetate
  参考文献：
  名称：

  삼차 아민-함유 약물 물질의 표적화된 전달

  摘要：

  经过修饰的药物单元与靶向配体相结合，并从其释放出来的化合物和组合物作用于靶向的活性位点。例如，使用发明的化合物和组合物治疗以异常细胞如癌症为特征的疾病或自身免疫性疾病的方法也已经开始。

  公开号：

  KR20170053648A
• 作为产物：
  描述：

  tert-butyl (2S)-2-[(1R,2R)-1-methoxy-2-methyl-2-[[(1S)-2-phenyl-1-(1,3-thiazol-2-yl)ethyl]carbamoyl]ethyl]pyrrolidine-1-carboxylate 在 盐酸 、 氰基磷酸二乙酯 、 茴香硫醚 、 间甲酚 、 三乙胺 、 三氟乙酸 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 27.0h， 生成 单甲基澳瑞他汀D
  参考文献：
  名称：

  新型dolastatin 10类似物的合成和抗肿瘤活性。

  摘要：

  Dolastatin 10（1）是有效的抗肿瘤五肽。合成了各自在组成氨基酸衍生物之一上修饰的新型dolastatin 10类似物，并评估了其对小鼠中P388白血病的抗肿瘤活性。讨论了抗肿瘤活性的结构要求。一些类似物31c，35c，38b和50c在体内显示出出色的活性。选择没有噻唑基团1的高活性50c作为抗肿瘤剂进行进一步开发。

  DOI：

  10.1248/cpb.43.1706
• 作为试剂：
  描述：

  4,4'-二苯甲烷二异氰酸酯、2,4'-二苯甲烷二异氰酸酯和2,2'-二苯甲烷二异氰酸酯的混合物 、 甲磺酸溴隐亭 在 单甲基澳瑞他汀D 作用下， 反应 0.01h， 生成 溴隐亭
  参考文献：
  名称：

  Particulate materials

  摘要：

  本发明涉及颗粒形式的活性物质，以及制备它们的方法，包含它们的配方和这些物质及配方的用途。其中，一种优选实施例涉及具有改善絮凝行为的颗粒悬浮液，例如用于计量剂量吸入器中的氢氟烷推进剂所用的悬浮液。

  公开号：

  US20030223939A1

文献信息

• [EN] COMPOSITIONS CONTAINING, METHODS INVOLVING, AND USES OF NON-NATURAL AMINO ACID LINKED DOLASTATIN DERIVATIVES<br/>[FR] COMPOSITIONS CONTENANT DES DÉRIVÉS DE DOLASTATINE LIÉS À DES ACIDES AMINÉS NON NATUREL
  申请人：AMBRX INC

  公开号：WO2012166560A1

  公开（公告）日：2012-12-06

  Disclosed herein are non-natural amino acids and dolastatin analogs that include at least one non-natural amino acid, and methods for making such non-natural amino acids and polypeptides. The dolastatin analogs can include a wide range of possible functionalities, but typically have at least one oxime, carbonyl, dicarbonyl, and/or hydroxylamine group. Also disclosed herein are non-natural amino acid dolastatin analogs that are further modified post-translationally, methods for effecting such modifications, and methods for purifying such dolastatin analogs. Typically, the modified dolastatin analogs include at least one oxime, carbonyl, dicarbonyl, and/or hydroxylamine group. Further disclosed are methods for using such non-natural amino acid dolastatin analogs and modified non-natural amino acid dolastatin analogs, including therapeutic, diagnostic, and other biotechnology use.

  披露的是非天然氨基酸和杜洛司他汀类似物，其中包括至少一种非天然氨基酸，以及制造这种非天然氨基酸和多肽的方法。杜洛司他汀类似物可以包括广泛的可能性功能，但通常至少具有一个肟、羰基、二羰基和/或羟基胺基团。还披露了在翻译后进一步修改的非天然氨基酸杜洛司他汀类似物，实施这种修改的方法，以及纯化这种杜洛司他汀类似物的方法。通常，修改后的杜洛司他汀类似物至少包括一个肟、羰基、二羰基和/或羟基胺基团。进一步披露了使用这样的非天然氨基酸杜洛司他汀类似物和修改后的非天然氨基酸杜洛司他汀类似物的方法，包括治疗、诊断和其他生物技术应用。
• ONE-POT PROCESS FOR PREPARING INTERMEDIATE OF ANTIBODY-DRUG CONJUGATE
  申请人：MABPLEX INTERNATIONAL, LTD.

  公开号：US20210085799A1

  公开（公告）日：2021-03-25

  The present invention relates to a “one-pot process” for preparing intermediate of antibody-drug conjugate. The preparation process provided by the present invention is simple in operation, and needs no such steps like concentration, washing and filtration of the intermediate reaction liquid, disposal of the organic waste liquid, and packaging and storage of the intermediate. The entire reaction system comprises only one separation and purification treatment, saving costs for labor, equipment, venues, raw materials, etc., and greatly reducing the pollution to the environment. In addition, the “one-pot process” for preparing intermediate of antibody-drug conjugate of the present invention produces the intermediate of antibody-drug conjugate with higher yield. The “one-pot process” for preparing intermediate of antibody-drug conjugate provided by the present invention is more suitable for scale-up production.

  本发明涉及一种用于制备抗体药物偶联物中间体的“一锅法”工艺。本发明提供的制备工艺操作简单，无需对中间体反应液进行浓缩、洗涤和过滤，处理有机废液，以及中间体的包装和储存等步骤。整个反应体系仅包含一次分离和纯化处理，节省了人力、设备、场地、原材料等成本，极大地减少了对环境的污染。另外，本发明的抗体药物偶联物中间体的“一锅法”工艺能够以更高的收率产生抗体药物偶联物中间体。本发明提供的抗体药物偶联物中间体的“一锅法”工艺更适合放大生产。
• Covalent Linkers in Antibody-Drug Conjugates and Methods of Making and Using the Same
  申请人：RC Biotechnologies, Inc.

  公开号：US20180055948A1

  公开（公告）日：2018-03-01

  The present invention provides novel and advantageous compositions having a linker capable of covalently coupling one or more free thiols of an antibody. Specifically, provided herein are the molecular structures, synthetic pathways, coupling mechanisms, and applications thereof as used in an antibody-drug conjugate (ADC).

  本发明提供了一种新颖且有益的组合物，其具有能够共价耦合抗体的一个或多个自由巯基的连接剂。具体来说，本文提供了分子结构、合成途径、耦合机制以及在抗体药物结合物（ADC）中使用的应用。
• METHOD FOR PRODUCING ANTIBODY-DRUG CONJUGATE INTERMEDIATE BY ADDITION OF ACID AND USE THEREOF
  申请人：MABPLEX INTERNATIONAL CO., LTD.

  公开号：US20210393733A1

  公开（公告）日：2021-12-23

  Provided is a method for producing an antibody-drug conjugate intermediate by addition of acid. An acid additive is used to convert the monomethyl auristatin derivative into a salt thereof to participate in the reaction. The addition of the acid additive can significantly improve the yield of the final product. In addition, the low price of the acid additive greatly reduces the production cost of the final ADC product. Moreover, the method of the present invention adopts a one-step preparation process, in addition to a higher yield of the final product, not only reducing the cost of the consumables, labor, equipment, site, raw materials and the like in the production, but also greatly reducing the production of the waste liquid, and thus reducing production costs and improving production efficiency, and making the method suitable for industrial large-scale production.

  提供了一种通过添加酸来制备抗体药物结合物中间体的方法。使用酸添加剂将单甲基奥利斯塔汀衍生物转化为其盐以参与反应。添加酸添加剂可以显著提高最终产品的产量。此外，酸添加剂的低价格大大降低了最终ADC产品的生产成本。此外，本发明的方法采用一步法制备过程，除了最终产品产量更高外，不仅减少了生产中的耗材、劳动力、设备、场地、原材料等成本，还大大减少了废液的产生，从而降低了生产成本，提高了生产效率，并使该方法适用于工业大规模生产。
• [EN] CONJUGATES OF A GLYCOPROTEIN OR A GLYCAN WITH A TOXIC PAYLOAD<br/>[FR] CONJUGUÉS D'UNE GLYCOPROTÉINE OU D'UN GLYCANE AVEC UNE CHARGE TOXIQUE
  申请人：GLYKOS FINLAND OY

  公开号：WO2014177771A1

  公开（公告）日：2014-11-06

  The invention relates to a glycoprotein-toxic pay- load molecule conjugate, a toxic payload molecule- glycan conjugate, and a pharmaceutical composi- tion.The invention further relates to a method for preparing the glycoprotein-toxic payload mole- cule conjugate, the method for modulating growth of a cell population and a method of treating tu- mour cells.

  这项发明涉及一种糖蛋白-毒性载荷分子结合物、一种毒性载荷分子-糖基结合物和一种药物组合物。该发明还涉及一种制备糖蛋白-毒性载荷分子结合物的方法，一种调节细胞群体生长的方法以及一种治疗肿瘤细胞的方法。