(R)-trimethyl 2-methylpropane-1,1,3-tricarboxylate

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: (R)-trimethyl 2-methylpropane-1,1,3-tricarboxylate
• 英文别名: trimethyl (R)-2-methylpropane-1,1,3-tricarboxylate；trimethyl (2R)-2-methylpropane-1,1,3-tricarboxylate
• 化学式: C₁₀H₁₆O₆
• 分子量: 232.233
• InChiKey: RXJAOXZWWQADKO-ZCFIWIBFSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.8
• 重原子数：
  16
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  0.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.7
• 拓扑面积：
  78.9
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (R)-trimethyl 2-methylpropane-1,1,3-tricarboxylate 在 2,6-二甲基吡啶 、 甲酸 、 lithium hydroxide monohydrate 、 palladium 10% on activated carbon 、 1,3-双(二苯基膦)丙烷 、 potassium tert-butylate 、 水 、 sodium methylate 、 palladium diacetate 、 potassium carbonate 、 caesium carbonate 、 N,N-二异丙基乙胺 、 lithium hydroxide 、 三氯氧磷 作用下， 以 四氢呋喃 、 2-甲基四氢呋喃 、 甲醇 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 甲苯 为溶剂， 70.0 ℃ 、379.22 kPa 条件下， 反应 168.0h， 生成 tert-butyl 4-((5R,7R)-7-hydroxy-5-methyl-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazine-1-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  Synthesis of Akt Inhibitor Ipatasertib. Part 2. Total Synthesis and First Kilogram Scale-up

  摘要：

  Herein, the first-generation process to manufacture Akt inhibitor Ipatasertib through a late-stage convergent coupling of two challenging chiral components on multikilogram scale is described. The first of the two key components is a trans-substituted cyclopentylpyrimidine compound that contains both a methyl stereocenter, which is ultimately derived from the enzymatic resolution of a simple triester starting material, and an adjacent hydroxyl group, which is installed through an asymmetric reduction of the corresponding cyclopentylpyrimidine ketone substrate. A carbonylative esterification and subsequent Dieckmann cyclization sequence was developed to forge the cyclopentane ring in the target. The second key chiral component, a beta(2)-amino acid, is produced using an asymmetric aminomethylation (Mannich) reaction. The two chiral intermediates are then coupled in a three-stage endgame process to complete the assembly of Ipatasertib, which is isolated as a stable mono-HCl salt.

  DOI：

  10.1021/op500270z
• 作为产物：
  描述：

  巴豆酸甲酯 在 盐酸 、 disodium hydrogenphosphate 、 lipase from Candida rugosa 、 sodium methylate 、 sodium hydroxide 作用下， 以 甲醇 、 水 为溶剂， 生成 (R)-trimethyl 2-methylpropane-1,1,3-tricarboxylate
  参考文献：
  名称：

  发现临床候选 NTQ1062 作为治疗人类肿瘤的有效和生物可利用的 Akt 抑制剂

  摘要：

  由于 Akt 在肿瘤细胞增殖、存活、代谢、转移和侵袭中的关键作用，Akt 已成为肿瘤学中令人兴奋的靶标。在这里，我们描述了一系列 ATP 竞争性 Akt 抑制剂的发现和优化，这些抑制剂具有新的化学支架并表现出强大的酶活性和改善的体内药代动力学特征。值得注意的是，NTQ1062（化合物22b）在体外和体内都表现出强大的抗肿瘤功效，这是通过优化铰链结合区和连接实现的。NTQ1062的后续研究表明，它具有良好的口服药代动力学特征和对下游生物标志物的剂量依赖性药效学作用。此外，NTQ1062在 PI3K-Akt-mTOR 通路被激活的异种移植模型中表现出强大的抗肿瘤功效。基于其理想的类药特性，NTQ1062目前正在I期临床试验中进行评估，用于治疗晚期实体瘤（CTR20211999）。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.2c00527

文献信息

• PKB抑制剂
  申请人：南京正大天晴制药有限公司

  公开号：CN112480116A

  公开（公告）日：2021-03-12

  本发明提供了PKB抑制剂，具体地，涉及式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，本发明还提供了其制备方法。
• [EN] PROCESS FOR MAKING HYDROXYLATED CYCLOPENTYLPYRIMIDINE COMPOUNDS<br/>[FR] PROCÉDÉ DE FABRICATION DE COMPOSÉS CYCLOPENTYLPYRIMIDINES HYDROXYLÉES
  申请人：ARRAY BIOPHARMA INC

  公开号：WO2013173736A1

  公开（公告）日：2013-11-21

  The invention provides new processes for making and purifying hydroxylated cyclopenta[d]pyrimidine compounds, which are useful for the treatment of diseases such as cancer as AKT protein kinase inhibitors, including the compound (S)-2-(4-chlorophenyl)-1-(4-((5R,7R)-7-hydroxy-5-methyl-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-1-yl)-3-(isopropylamino)propan-1-one.

  这项发明提供了制备和纯化羟基化环戊[ｄ]嘧啶化合物的新工艺，这些化合物可用于治疗癌症等疾病作为AKT蛋白激酶抑制剂，包括化合物(S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羟基-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊[ｄ]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-(异丙氨基)丙酮。
• PROCESS FOR MAKING HYDROXYLATED CYCLOPENTYLPYRIMIDINE COMPOUNDS
  申请人：Array BioPharma Inc.

  公开号：US20150099881A1

  公开（公告）日：2015-04-09

  The invention provides new processes for making and purifying hydroxylated cyclopenta[d]pyrimidine compounds, which are useful for the treatment of diseases such as cancer as AKT protein kinase inhibitors, including the compound (S)-2-(4-chlorophenyl)-1-(4-((5R,7R)-7-hydroxy-5-methyl-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-1-yl)-3-(isopropylamino)propan-1-one.

  本发明提供了制备和纯化羟基化环戊二氮杂嘧啶化合物的新工艺，该化合物可作为AKT蛋白激酶抑制剂用于治疗癌症等疾病，包括(S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羟基-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊二氮杂嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-(异丙基氨基)丙酮。
• Process for making hydroxylated cyclopentylpyrimidine compounds
  申请人：Array BioPharma Inc.

  公开号：US09309204B2

  公开（公告）日：2016-04-12

  The invention provides new processes for making and purifying hydroxylated cyclopenta[d]pyrimidine compounds, which are useful for the treatment of diseases such as cancer as AKT protein kinase inhibitors, including the compound (S)-2-(4-chlorophenyl)-1-(4-((5R,7R)-7-hydroxy-5-methyl-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-1-yl)-3-(isopropylamino)propan-1-one.

  本发明提供了制备和纯化羟基环戊-［d］嘧啶化合物的新工艺，这些化合物可用于治疗癌症等疾病，作为AKT蛋白激酶抑制剂，包括化合物（S）-2-（4-氯苯基）-1-（4-（（5R，7R）-7-羟基-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊［d］嘧啶-4-基）哌嗪-1-基）-3-（异丙基氨基）丙酮-1-酮。
• [EN] SALT OF DIHYDROPYRIDO[2,3-D]PYRIMIDINONE DERIVATIVE, PREPARATION METHOD THEREFOR, AND USE THEREOF<br/>[FR] SEL DE DÉRIVÉ DE DIHYDROPYRIDO[2,3-D]PYRIMIDINONE, SON PROCÉDÉ DE PRÉPARATION ET SON UTILISATION<br/>[ZH] 一种二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶酮衍生物的盐、其制备方法及用途
  申请人：NANJING CHIA TAI TIANQING PHARMACEUTICAL CO LTD

  公开号：WO2022017449A1

  公开（公告）日：2022-01-27

  本申请公开了一种二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶酮衍生物的盐、其制备方法及用途，所述盐选自富马酸盐、甲磺酸盐、羟基乙磺酸盐、α-萘磺酸盐、对甲苯磺酸盐、1,2-乙二磺酸盐、草酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、L-（+）-酒石酸盐、马尿酸盐、L-抗坏血酸盐、L-苹果酸盐、苯甲酸盐、龙胆酸盐、盐酸盐、硫酸盐或磷酸盐。本申请的二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶酮衍生物的盐可用于乳腺癌、前列腺癌或卵巢癌的治疗。