吉非替尼 | 184475-35-2

• 物质功能分类: 原料药 - 抗肿瘤药 - 替尼类抗肿瘤药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二氮杂萘
• 中文名称: 吉非替尼
• 中文别名: N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-丙氧基)喹唑啉-4-胺；易瑞沙；易瑞沙(阿斯利康公司的抗肿瘤新药)；吉非替尼(易瑞沙)
• 英文名称: gefitinib
• 英文别名: iressa；ZD1839；N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-methoxy-6-[3-(morpholin-4-yl)propoxy]quinazolin-4-amine；N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-methoxy-6-(3-morpholinopropoxy)quinazolin-4-amine；4-(3'-chloro-4'-fluoroanilino)-7-methoxy-6-(3-morpholinopropoxy)quinazoline；4-(3-chloro-4-fluorophenylamino)-7-methoxy-6-[3-(4-morpholinyl)propoxy]quinazoline；N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-methoxy-6-(3-morpholinopropoxy)quinazoline-4-amine；gefinitib；geftinib；gef；4-[(3-chloro-4-fluorophenyl)amino]-6-[3-(morpholin-4-yl)-propyloxy]-7-methoxy-quianazoline；4-(3-chloro-4-fluorophenylamino)-7-methoxy-6-(3-morpholinopropoxy)quinazoline；gefetinib；N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-methoxy-6-(3-morpholin-4-ylpropoxy)quinazolin-4-amine
• CAS: 184475-35-2
• 化学式: C₂₂H₂₄ClFN₄O₃
• mdl: MFCD04307832
• 分子量: 446.909
• InChiKey: XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  119-1200C
• 沸点：
  586.8±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.322±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于DMSO（高达40mg/ml）或乙醇（高达4mg/ml）。
• 物理描述：
  Solid

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.1
• 重原子数：
  31
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.363
• 拓扑面积：
  68.7
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  8

ADMET

代谢

主要通过肝脏CYP3A4代谢。已经确定了三个生物转化的位点：N-丙氧基吗啉基团的代谢，喹唑啉上甲基氧基团的脱甲基化，以及卤素取代苯基团的氧化脱氟。

Primarily hepatic via CYP3A4. Three sites of biotransformation have been identified: metabolism of the N-propoxymorpholino-group, demethylation of the methoxy-substituent on the quinazoline, and oxidative defluorination of the halogenated phenyl group.

来源:DrugBank

代谢

吉非替尼已知的人类代谢物包括4-去氟-4-羟基吉非替尼和O-去甲基吉非替尼。

Gefitinib has known human metabolites that include 4-Defluoro-4-hydroxy Gefitinib and O-Desmethyl Gefitinib.

来源:NORMAN Suspect List Exchange

毒理性

• 肝毒性

在大型的早期临床试验中，接受标准剂量吉非替尼治疗的患者中，有9%至13%的患者血清转氨酶水平升高，2%至4%的患者因升高超过正常上限5倍而不得不停止治疗。血清酶水平升高通常发生在治疗4至12周后，呈现肝细胞损伤模式。尽管尚未描述免疫过敏和自身免疫特征，但吉非替尼治疗的患者中皮疹很常见。文献中由于吉非替尼引起的肝损伤大多数病例症状轻微或无症状，停药后1至2个月内损伤得以解决。重新开始治疗通常但并非总是会导致血清酶水平的快速复发，而皮质类固醇治疗似乎并不能预防这种复发。在某些情况下，较低剂量可被耐受，ALT升高最小或无。建议在治疗期间定期监测肝功能。尽管吉非替尼治疗期间血清转氨酶升高很常见，但出现黄疸的临床明显肝损伤病例却很罕见。已经向药品赞助商报告了严重和致命的肝毒性的病例，并建议在治疗期间监测肝功能。

In large early clinical trials, elevations in serum aminotransferase levels occurred in 9% to 13% of patients treated with standard doses of gefitinib, and 2% to 4% of patients had to stop therapy because of elevations above 5 times the upper limit of normal. Serum enzyme elevations typically arise after 4 to 12 weeks of treatment with a hepatocellular pattern. Immunoallergic and autoimmune features have not been described, but rash is common in patients receiving gefitinib. Most cases of liver injury due to gefitinib in the literature have been minimally or not symptomatic, and the injury resolved within 1 to 2 months of stopping the drug. Restarting therapy was usually but not always followed by rapid recurrence of serum enzyme elevations, and corticosteroid therapy did not appear to prevent this recurrence. In some instances, lower doses were tolerated with minimal or no ALT elevations. Periodic monitoring of liver tests during therapy is recommended. Despite the frequency of serum aminotransferase elevations during gefitinib therapy, cases of clinically apparent liver injury with jaundice are rare. Cases of severe and fatal hepatotoxicity have been reported to the sponsor and monitoring of liver tests during therapy is recommended.

来源:LiverTox

毒理性

• 药物性肝损伤

吉非替尼

Compound:gefitinib

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

药物性肝损伤标注：最令人关注的药物性肝损伤

DILI Annotation:Most-DILI-Concern

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

严重程度等级：4

Severity Grade:4

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

标签部分：警告和预防措施

Label Section:Warnings and precautions

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

吸收、分配和排泄

• 吸收

口服给药后缓慢吸收，平均生物利用度为60%。血药浓度峰值在给药后3-7小时出现。食物不影响吉非替尼的生物利用度。

Absorbed slowly after oral administration with a mean bioavailability of 60%. Peak plasma levels occurs 3-7 hours post-administration. Food does not affect the bioavailability of gefitinib.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

消除主要是通过代谢（主要是CYP3A4）和随粪便排出。药物及其代谢物主要通过粪便排出（占86%），经肾脏排出的药物和代谢物占给药剂量的不到4%。

Elimination is by metabolism (primarily CYP3A4) and excretion in feces. Excretion is predominantly via the feces (86%), with renal elimination of drug and metabolites accounting for less than 4% of the administered dose.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

1400毫升 [静脉注射]

1400 L [IV administration]

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

595毫升/分钟 [静脉注射]

595 mL/min [IV administration]

来源:DrugBank

安全信息

• 安全说明：
  S24/25,S26,S36
• 海关编码：
  29143900
• 危险品运输编号：
  NONH for all modes of transport
• WGK Germany：
  3
• 危险品标志：
  Xi
• RTECS号：
  HP1149700
• 危险类别码：
  R36/37/38
• 危险标志：
  GHS07
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 危险性防范说明：
  P301 + P312 + P330,P305 + P351 + P338
• 储存条件：
  存储于室温下

制备方法与用途

抗肿瘤靶向治疗药物——吉非替尼

吉非替尼是由英国阿斯利康公司研制开发的一种特异性较高的抗肿瘤靶向治疗药物，是第一个用于治疗非小细胞肺癌的分子靶向药物。它通过选择性地抑制表皮生长因子受体酪氨酸激酶（EGFR-TK）信号传导通路发挥作用。

表皮生长因子（EGF）是一种相对分子质量为6.45×10³的多肽，能与靶细胞膜上的表皮生长因子受体（EGFR）结合产生生物效应。而EGFR是一种酪氨酸激酶（TK）型受体，在它与EGF结合后会促进受体内的TK激活，导致受体酪氨酸残基自身磷酸化，从而提供持续分裂信号到细胞内，引起细胞增殖、分化。在人类组织中，尤其是恶性肿瘤中，EGFR的表达通常较高。

吉非替尼通过阻断细胞表面EGFR信号传导通路，阻碍肿瘤的生长、转移和血管生成，并可诱导肿瘤细胞的凋亡。2002年8月，吉非替尼首次作为非小细胞肺癌一线治疗药物在日本上市，商品名为易瑞沙。随后在2003年5月，美国食品药品管理局批准吉非替尼成为经铂类抗癌药和多西紫杉醇化疗无效的晚期非小细胞肺癌患者的三线单药治疗药物。

目前，该药物已被澳大利亚、日本、阿根廷、新加坡和韩国等国批准应用于晚期非小细胞肺癌的治疗。2005年2月28日，中国食品药品监督管理局批准吉非替尼用于治疗既往接受过化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC），但尚未被批准用作一线治疗。2009年7月1日，欧盟药品管理局正式批准吉非替尼用于成人的EGFR基因突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的一线、二线和三线治疗。

药代动力学

口服有效，吸收、代谢较慢。单次口服250毫克时生物利用度接近60%，药时曲线下面积（AUC）呈剂量相关。每日1次给药后，经7~10天达稳态血药浓度，血浆浓度峰值出现在给药后的3~7小时，随后血药浓度逐渐呈现二相降低（半衰期为12～58小时，平均为28小时），并表现为剂量依赖性药动学。即随多次给药，AUC和Cmax成比例增加，而当与食物一起服用时，其Cmax和AUC却没有显著降低。血浆蛋白结合率近90%。吉非替尼在肝脏通过多种途径代谢，主要为细胞色素P450酶系的CYP3A4氧化代谢，主要代谢物为O-去甲基物。代谢物与原形药物的药理作用无关。原形药物及多数代谢产物主要通过胆道排泄，经粪便排出体外，经尿排泄量仅为给药量的4%以下。

用法用量

成人推荐剂量为250毫克（1片），每日一次，空腹或与食物同服。如果有吞咽困难，可将片剂分散于半杯饮用水中（非碳酸饮料），不得使用其他液体。将片剂丢入水中，无需压碎，搅拌至完全分散（约需10分钟）后立即饮下药液。以半杯水冲洗杯子并饮下。也可通过鼻-胃管给予该药液。

无需因年龄、体重、性别、种族，肾功能或因肝转移引起的中至重度肝功能损害调整给药剂量。当患者出现不能耐受的腹泻或皮肤不良反应时，可通过短期暂停治疗（最多14天）解决，随后恢复每天250毫克的剂量。

不良反应

吉非替尼常见的不良反应包括恶心、呕吐、皮疹、痤疮、无力等，发生率在20%以上。因药物不良反应而停止治疗的患者仅有1%。偶尔可发生急性间质性肺炎，部分患者甚至可能导致死亡，因此如果出现气短、咳嗽和发热等症状加重，应立即中断治疗，并查明是否为间质性肺炎。

吉非替尼不宜用于妊娠期妇女，哺乳期妇女在治疗期间也应停止母乳喂养。

用途

吉非替尼是一种选择性的表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂。用于治疗非小细胞肺癌。尽管效果显著，但其副作用较大。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  吉非替尼 在 盐酸 作用下， 反应 12.0h， 生成 7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮
  参考文献：
  名称：

  Isolation, Identification and Characterization of Gefitinib Novel Degradation Products by NMR and HRMS, Method Development and Validation by UPLC

  摘要：

  吉非替尼（Gefitinib，GFT）是一种药物，以品牌名Iressa销售，用于治疗某些类型的乳腺癌、肺癌和其他癌症。吉非替尼在酸性、碱性、过氧化物介导的氧化、光降解和热降解条件下会发生应力降解。应力降解按照ICH指南Q1A（R2）进行，药物在热和光降解条件下是惰性的。在酸性水解中鉴定出一种降解物质，称为7-甲氧基-6-（3-吗啡啡基丙氧基）喹唑啉-4（3H）-酮（GFT-DP1），在过氧化物介导的水解中形成两种降解物质，分别称为4-（3-（（4-（（3-氯-4-氟苯基）氨基）-7-甲氧基-1-氧化喹唑啉-6-基）氧基）-丙基）吗啡啡-4-氧化物（GFT-DP2）和4-（3-（（4-（（3-氯-4-氟苯基）氨基）-7-甲氧基喹唑啉-6-基）氧基）-丙基）吗啡啡-4-氧化物（GFT-DP3）。在本研究中，所有新的三种降解产物结构均通过HRMS和基于1D和2D NMR数据的1D（1H，13C）和2D（COSY，HSQC和HMBC）得到确认，为所有降解产物准确分配了质子和碳化学位移值。开发和验证了一种稳定性指示RP-UPLC方法，并具有较短的运行时间，该方法在线性、特异性、准确度、LOD和LOQ方面进行了验证。

  DOI：

  10.14233/ajchem.2021.23210
• 作为产物：
  描述：

  Gefitinib hydrochloride 在 碳 、 sodium hydroxide 、 乙腈 作用下， 以 水合甲醇 为溶剂， 反应 3.0h， 以to afford crude gefitinib as off-white solid (19.8 g) with 96.7% purity的产率得到吉非替尼
  参考文献：
  名称：

  Process of Preparing a Quinazoline Derivative

  摘要：

  一种简洁、高效、节约成本和时间的制备A式喹唑啉衍生物的方法如下：该方法是制备吉非替尼或吉非替尼中间体的方法之一，包括在一锅反应中，使用B式化合物、3-氯-4-氟苯胺(VI)、N,N-二烷基甲酰胺缩醛、布朗斯特酸催化剂和溶剂反应。

  公开号：

  US20160200688A1

文献信息

• [EN] TARGETED DELIVERY AND PRODRUG DESIGNS FOR PLATINUM-ACRIDINE ANTI-CANCER COMPOUNDS AND METHODS THEREOF<br/>[FR] ADMINISTRATION CIBLÉE ET CONCEPTIONS DE PROMÉDICAMENTS POUR COMPOSÉS ANTICANCÉREUX À BASE DE PLATINE ET D'ACRIDINE ET MÉTHODES ASSOCIÉES
  申请人：WAKE FOREST SCHOOL OF MEDICINE

  公开号：WO2013033430A1

  公开（公告）日：2013-03-07

  Acridine containing cispiaiin compounds have been disclosed that show greater efficacy against cancer than other cisplatin compounds. Methods of delivery of those more effective eisp!aiin compounds to the nucleus in cancer ceils is disclosed using one or more amino acids, one or more sugars, one or more polymeric ethers, C i^aikylene-phenyl-NH-C(0)-R.15, folic acid, av03 iniegriii RGD binding peptide, tamoxifen, endoxifen, epidermal growth factor receptor, antibody conjugates, kinase inhibitors, diazoles, triazol.es, oxazoies, erlotinib, and/or mixtures thereof; wherein R]§ is a peptide.

  含有环丙啶结构的吖啶类化合物已被披露，显示出比其他顺铂类化合物更有效地对抗癌症。使用一种或多种氨基酸、一种或多种糖、一种或多种聚合醚、C i^aikylene-phenyl-NH-C(0)-R.15、叶酸、av03整合RGD结合肽、他莫昔芬、恩多西芬、表皮生长因子受体、抗体结合物、激酶抑制剂、二唑类化合物、三唑类化合物、噁唑类化合物、厄洛替尼和/或它们的混合物将这些更有效的吖啶类化合物传递到癌细胞核中的方法被披露；其中R]§是一个肽。
• [EN] ACC INHIBITORS AND USES THEREOF<br/>[FR] INHIBITEURS DE L'ACC ET UTILISATIONS ASSOCIÉES
  申请人：GILEAD APOLLO LLC

  公开号：WO2017075056A1

  公开（公告）日：2017-05-04

  The present invention provides compounds I and II useful as inhibitors of Acetyl CoA Carboxylase (ACC), compositions thereof, and methods of using the same.

  本发明提供了化合物I和II，这些化合物可用作乙酰辅酶A羧化酶（ACC）的抑制剂，以及它们的组合物和使用方法。
• DISUBSTITUTED TRIFLUOROMETHYL PYRIMIDINONES AND THEIR USE
  申请人：BAYER PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT

  公开号：US20160221965A1

  公开（公告）日：2016-08-04

  The present application relates to novel 2,5-disubstituted 6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4(3H)-one derivatives, to processes for their preparation, to their use alone or in combinations for the treatment and/or prevention of diseases, and to their use for preparing medicaments for the treatment and/or prevention of diseases, in particular for treatment and/or prevention of cardiovascular, renal, inflammatory and fibrotic diseases.

  本申请涉及新颖的2,5-二取代6-(三氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮衍生物，其制备方法，其单独或与其他药物联合用于治疗和/或预防疾病，以及用于制备治疗和/或预防疾病的药物，特别是用于治疗和/或预防心血管、肾脏、炎症和纤维化疾病。
• [EN] 2-QUINOLONE DERIVED INHIBITORS OF BCL6<br/>[FR] INHIBITEURS DE BCL6 DÉRIVÉS DE 2-QUINOLONE
  申请人：CANCER RESEARCH TECH LTD

  公开号：WO2018215798A1

  公开（公告）日：2018-11-29

  The present invention relates to compounds of formula I that function as inhibitors of BCL6(B- cell lymphoma 6) activity: Formula I wherein X1, X2, X3, R1, R2, R3, R4 and R5 are each as defined herein. The present invention also relates to processes for the preparation of these compounds, to pharmaceutical compositions comprising them, and to their use in the treatment of proliferative disorders, such as cancer,as well as other diseases or conditions in which BCL6 activity is implicated.

  本发明涉及作为BCL6（B细胞淋巴瘤6）活性抑制剂的I式化合物：式中X1、X2、X3、R1、R2、R3、R4和R5分别如本文所定义。本发明还涉及制备这些化合物的方法，包括含有它们的药物组合物，以及它们在治疗增生性疾病（如癌症）以及其他BCL6活性所涉及的疾病或病况中的用途。
• SULFONAMIDE, SULFAMATE, AND SULFAMOTHIOATE DERIVATIVES
  申请人：Wang Zhong

  公开号：US20120077814A1

  公开（公告）日：2012-03-29

  The disclosure provides biologically active compounds of formula (I): and pharmaceutically acceptable salts thereof, compositions containing these compounds, and methods of using these compounds in a variety applications, such as treatment of diseases or disorders associated with E1 type activating enzymes, and with Nedd8 activating enzyme (NAE) in particular.

  该披露提供了化学式(I)的生物活性化合物及其药用盐，含有这些化合物的组合物，以及在各种应用中使用这些化合物的方法，例如用于治疗与E1型激活酶相关的疾病或紊乱，特别是与Nedd8激活酶(NAE)相关的疾病或紊乱。