吗伐考昔 | 170569-88-7

• 物质功能分类: 原料药 - 解热镇痛药 - 解热止痛药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 唑类
• 中文名称: 吗伐考昔
• 英文名称: mavacoxib
• 英文别名: 4-(5-(4-fluorophenyl)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-yl)benzenesulfonamide；4-[5-(4-fluorophenyl)-3-(trifluoromethyl)pyrazol-1-yl]benzenesulfonamide
• CAS: 170569-88-7
• 化学式: C₁₆H₁₁F₄N₃O₂S
• 分子量: 385.342
• InChiKey: TTZNQDOUNXBMJV-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  167-169°C
• 沸点：
  519.8±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.51±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于DMSO（少许）、甲醇（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.1
• 重原子数：
  26
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.06
• 拓扑面积：
  86.4
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  8

安全信息

• 包装等级：
  III
• 危险类别：
  6.1
• 危险性防范说明：
  P201,P202,P260,P281,P308+P313,P314,P405,P501
• 危险品运输编号：
  2811
• 危险性描述：
  H360,H373,H412
• 储存条件：
  2-8°C

制备方法与用途

概述

吗伐考昔又叫马氟考昔，是一种新一代的化合物，具有独特的作用机制——特异性地抑制环氧化酶-2（COX-2）。炎症刺激可诱导COX-2生成，从而导致炎性前列腺素类物质的合成和积聚，尤其是前列腺素E2，引起炎症、水肿和疼痛。吗伐考昔可通过抑制COX-2阻止炎性前列腺素类物质的产生，达到抗炎、镇痛及退热作用。

制备 化合物特性

吗伐考昔是一种具有独特作用机制的新一代化合物，通过特异性地抑制环氧化酶-2（COX-2），从而阻断炎症反应中的关键步骤。COX-2的激活通常与急性或慢性炎症、疼痛和热相关。吗伐考昔在特定条件下能够有效抑制该酶活性。

制备过程

具体制备过程中，首先需要合成合适的原料，并经过一系列化学反应以获得目标化合物。这些化学反应包括但不限于缩合、氧化还原及重排等步骤，每个步骤都需要精确控制温度和时间等因素以确保产率和纯度。

具体步骤

1. 前体物合成：从基础原料开始，通过逐步合成得到关键中间体。
2. 关键反应：使用特定的催化剂进行化学转化，生成活性较高的化合物。
3. 精制与提纯：采用重结晶、萃取等方法去除杂质并提高目标产物纯度。

实验验证

通过对不同浓度和时间点下的细胞活力检测及凋亡分析发现，在特定条件下（如0-200μM，72小时或48小时），吗伐考昔能够显著降低细胞存活率并诱导癌细胞凋亡。在REME细胞中，随着吗伐考昔浓度增加，p-ERK和p-Akt的表达量均有所上升；而在CSKOS细胞中，则观察到p-Akt表达水平下降以及Akt总蛋白含量减少。

体内研究 实验设计

为了评估吗伐考昔在治疗骨关节炎方面的疗效及安全性，在犬类模型中进行了相关实验。研究将患有关节炎的狗狗随机分为三组：一组接受Mavacoxib药物处理和每天一次安慰剂；另一组则相反，即给予安慰剂但连续服用Carprofen作为对照。

治疗方案

• 剂量调整：在第一阶段的研究中采用4毫克/千克体重（BW）的剂量，在第二阶段降低至2毫克/千克 BW。
• 给药方式与频率：初始两次Mavacoxib治疗之间间隔两周，随后改为每周一次；而Carprofen则持续每日施用。值得注意的是，在第一个研究方案中，药物给予不受进食影响；但在第二个方案中，则需在饭后服药。

以上即为吗伐考昔的概述及初步实验结果介绍，进一步的研究将有助于全面了解其生物学效应及其潜在临床应用价值。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  吗伐考昔 在 ((CH₃)2C₃N₂(C₆H₂(CH₃)3)2)Ir(C₈H₁₂)Cl 、 氘 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 2.0h， 生成 Mavacoxib-d4
  参考文献：
  名称：

  Iridium-Catalyzed C–H Activation and Deuteration of Primary Sulfonamides: An Experimental and Computational Study

  摘要：

  Iridium-catalyzed C-H activation and ortho-hydrogen isotope exchange is an important technology for allowing access to labelled organic substrates and aromatic drug molecules, and for the development of further C-H activation processes in organic synthesis. The use of [(COD)Ir(NHC)Cl] complexes (NHC = N-heterocyclic carbene) in the ortho-deuteration of primary sulfonamides under ambient conditions is reported. This methodology has been applied to the deuteration of a series of substrates, including the COX-2 inhibitors Celecoxib and Mavacoxib, demonstrating selective complexation of the primary sulfonamide over a competing pyrazole moiety. The observed chemoselectivity can be reversed by employing more encumbered catalyst derivatives of the type [(COD)Ir(NHC)(PPh3)]PF6. Computational studies have revealed that, although C-H activation is rate-determining, substrate complexation or subsequent C-H activation can be product-determining depending on the catalyst employed.

  DOI：

  10.1021/cs5015755
• 作为产物：
  描述：

  N,N-dibenzyl-4-(5-(4-fluorophenyl)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-yl)benzenesulfonamide 在 硫酸 作用下， 反应 8.0h， 以99%的产率得到吗伐考昔
  参考文献：
  名称：

  An efficient route to 3-trifluoromethylpyrazole via cyclization/1,5-H shift and its applications in the synthesis of bioactive compounds

  摘要：

  A methodology for regioselective synthesis of 3-trifluoromethylpyrazole from the reaction of trifluoromethyl alkenone and tosylhydrazone has been developed. The reaction was proposed to proceed through a tandem cyclization and 1,5-H shift reaction, which can be applied to the synthesis of bioactive compounds like Celecoxib, Mavacoxib, and SC-560. (C) 2015 Elsevier Ltd. All rights reserved.

  DOI：

  10.1016/j.tet.2015.09.007

文献信息

• Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides
  申请人：G.D. Searle & Co.

  公开号：US05466823A1

  公开（公告）日：1995-11-14

  A class of pyrazolyl benzenesulfonamide compounds is described for use in treating inflammation and inflammation-related disorders. Compounds of particular interest are defined by Formula I: ##STR1## or a pharmaceutically-acceptable salt thereof.

  描述了一类吡唑基苯磺酰胺化合物，用于治疗炎症和与炎症相关的疾病。特别感兴趣的化合物由以下式I定义：##STR1##或其药用可接受的盐。
• An Integrated Continuous Flow Micro-Total Ultrafast Process System (μ-TUFPS) for the Synthesis of Celecoxib and Other Cyclooxygenase Inhibitors
  作者：Vinay Kumar Sthalam、Ajay K. Singh、Srihari Pabbaraja

  DOI：10.1021/acs.oprd.9b00212

  日期：2019.9.20

  Integrated continuous manufacturing has emerged as a promising device for the rapid manufacturing of active pharmaceutical ingredients (APIs). We herein report a newly designed continuous flow micro-total process system platform for the rapid manufacturing of celecoxib, a selective nonsteroidal anti-inflammatory drug. This approach has been proven generally for the synthesis of several alkyl and aryl

  集成连续制造已成为快速制造活性药物成分（API）的有前途的设备。我们在此报告了一种新设计的连续流微量总工艺系统平台，用于快速生产塞来昔布（一种选择性的非甾体类抗炎药）。通常已经证明该方法可用于合成几种烷基和芳基取代的吡唑。为了最大程度地减少潜在的反应中间体/产物的繁琐后处理过程，我们开发了一种连续流萃取和分离平台，以进行整个反应序列，从而缩短了停留时间，并获得了良好的收率。本方法进一步扩展到COX-2相关API的克级合成，即。塞来昔布，在连续流动过程中。
• Combination therapy for the treatment of cancer
  申请人：Pharmacia Corporation

  公开号：US20030216410A1

  公开（公告）日：2003-11-20

  The present invention relates to methods for treatment or prevention of neoplasia disorders using protein tyrosine kinase inhibitors in combination with cyclooxygenase inhibitors, in particular cyclooxygenase-2 selective inhibitors.

  本发明涉及使用蛋白酪氨酸激酶抑制剂与环氧合酶抑制剂，特别是环氧合酶-2选择性抑制剂，联合治疗或预防肿瘤性疾病的方法。
• Prodrugs of benzenesulfonamide-containing COX-2 inhibitors
  申请人：G. D. Searle & Co.

  公开号：US05932598A1

  公开（公告）日：1999-08-03

  Prodrugs of COX-2 inhibitors are described as being useful in treating inflammation and inflammation-related disorders.

  COX-2抑制剂的前药被描述为在治疗炎症和与炎症相关的疾病方面很有用。
• Radical Decarboxylative Carbometalation of Benzoic Acids: A Solution to Aromatic Decarboxylative Fluorination
  作者：Peng Xu、Priscila López-Rojas、Tobias Ritter

  DOI：10.1021/jacs.1c02490

  日期：2021.4.14

  aromatic carboxylic acids exist in great structural diversity from nature and synthesis. To date, the synthetically valuable decarboxylative functionalization of benzoic acids is realized mainly by transition-metal-catalyzed decarboxylative cross couplings. However, the high activation barrier for thermal decarboxylative carbometalation that often requires 140 °C reaction temperature limits both the

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