地昔帕明 | 50-47-5

• 物质功能分类: 原料药 - 神经系统用药 - 抗抑郁、躁狂药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯氮卓类
• 中文名称: 地昔帕明
• 中文别名: 3-(10,11-二氢-5H-二苯并[B,F]氮杂卓-5-基)-N-甲基丙-1-胺；去甲丙咪嗪
• 英文名称: Desipramin
• 英文别名: desimipramine；DMI；Desipramine；3-(5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-11-yl)-N-methylpropan-1-amine
• CAS: 50-47-5
• 化学式: C₁₈H₂₂N₂
• mdl: MFCD00242884
• 分子量: 266.386
• InChiKey: HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  212°C
• 沸点：
  bp0.02 172-174°
• 密度：
  0.9934 (rough estimate)
• 物理描述：
  Solid
• 溶解度：
  58.6 mg/L (at 24 °C)
• 水溶性：
  -3.66
• 稳定性/保质期：
  UNSTABLE AFTER LONG EXPOSURE TO LIGHT, HEAT, & AIR /HYDROGEN CHLORIDE/
• 分解：
  When heated to decomposition it emits toxic fumes of nitroxides.
• Caco2细胞的药物渗透性：
  -4.67
• 碰撞截面：
  163.3 Ų [M+H]+ [CCS Type: TW, Method: Major Mix IMS/Tof Calibration Kit (Waters)]
• 保留指数：
  2242;2217;2217;2200;2235;2235;2241;2220;2242;2237.5;2231.1;2200;2255;2242;2248.7;2254.4;2236;2236;2256.5

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.9
• 重原子数：
  20
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.33
• 拓扑面积：
  15.3
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  2

ADMET

代谢

去甲丙咪嗪在肝脏中被广泛代谢，主要通过CYP2D6（主要）和CYP1A2（次要）代谢为2-羟基去甲丙咪嗪，这是一种活性代谢物。2-羟基去甲丙咪嗪被认为保留了一些胺摄取抑制的功能，并可能具有心脏抑制作用。去甲丙咪嗪的2-羟基化代谢途径受基因控制。

Desipramine is extensively metabolized in the liver by CYP2D6 (major) and CYP1A2 (minor) to 2-hydroxydesipramine, an active metabolite. 2-hydroxydesipramine is thought to retain some amine reuptake inhibition and may possess cardiac depressant activity. The 2-hydroxylation metabolic pathway of desipramine is under genetic control.

来源:DrugBank

代谢

去甲丙咪嗪在人体内转化为双去甲丙咪嗪、去甲基-2-羟基丙咪嗪、去甲基-10-羟基丙咪嗪和亚氨基联苯。

DEMETHYLIMIPRAMINE YIELDS BISDEMETHYLIMIPRAMINE, DEMETHYL-2-HYDROXYIMIPRAMINE, DEMETHYL-10-HYDROXYIMIPRAMINE, & IMINODIBENZYL IN MAN. /FROM TABLE/

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

代谢

去甲基丙咪嗪在大鼠和兔中转化为丙咪嗪。

DEMETHYLIMIPRAMINE YIELDS IMIPRAMINE IN RABBITS AND IN RATS. /FROM TABLE/

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

代谢

去甲丙咪嗪已知的人类代谢物包括2-羟基去甲丙咪嗪和去甲丙咪嗪N-葡萄糖苷酸。

Desipramine has known human metabolites that include 2-hydroxy-desipramine and Desipramine N-glucuronide.

来源:NORMAN Suspect List Exchange

代谢

去甲丙咪嗪在肝脏中被广泛代谢，主要由CYP2D6（主要）和CYP1A2（次要）代谢为2-羟基去甲丙咪嗪，这是一种活性代谢物。2-羟基去甲丙咪嗪被认为保留了一些胺再摄取抑制作用，并可能具有心脏抑制作用。去甲丙咪嗪的2-羟基化代谢途径受到遗传控制。 消除途径：去甲丙咪嗪在肝脏中代谢，大约70%通过尿液排出。 半衰期：7-60+小时；70%通过肾脏消除。

Desipramine is extensively metabolized in the liver by CYP2D6 (major) and CYP1A2 (minor) to 2-hydroxydesipramine, an active metabolite. 2-hydroxydesipramine is thought to retain some amine reuptake inhibition and may possess cardiac depressant activity. The 2-hydroxylation metabolic pathway of desipramine is under genetic control. Route of Elimination: Desipramine is metabolized in the liver, and approximately 70% is excreted in the urine. Half Life: 7-60+ hours; 70% eliminated renally

来源:Toxin and Toxin Target Database (T3DB)

毒理性

• 毒性总结

去甲丙咪嗪是一种三环类抗抑郁药（TCA），它选择性地阻断神经元突触中去甲肾上腺素（norepinephrine）的再摄取。它也抑制5-羟色胺的再摄取，但与诸如丙咪嗪等三级胺TCA相比，其作用要小一些。神经递质再摄取的抑制增加了突触后神经元的刺激。长期使用去甲丙咪嗪还会导致大脑皮层β-肾上腺素能受体的下调和对5-羟色胺受体的敏化。整体上增加5-羟色胺传递很可能是去甲丙咪嗪发挥抗抑郁作用的原因。去甲丙咪嗪还具有一定的抗胆碱能活性，这是通过其对毒蕈碱受体的亲和力实现的。人们认为，三环类抗抑郁药通过抑制突触再摄取和通过在中枢神经系统中增加5-羟色胺能神经传递来恢复神经递质的正常水平。

Desipramine is a tricyclic antidepressant (TCA) that selectively blocks reuptake of norepinephrine (noradrenaline) from the neuronal synapse. It also inhibits serotonin reuptake, but to a lesser extent compared to tertiary amine TCAs such as imipramine. Inhibition of neurotransmitter reuptake increases stimulation of the post-synaptic neuron. Chronic use of desipramine also leads to down-regulation of beta-adrenergic receptors in the cerebral cortex and sensitization of serotonergic receptors. An overall increase in serotonergic transmission likely confers desipramine its antidepressant effects. Desipramine also possesses minor anticholinergic activity, through its affinity for muscarinic receptors. TCAs are believed to act by restoring normal levels of neurotransmitters via synaptic reuptake inhibition and by increasing serotonergic neurotransmission via serotonergic receptor sensitization in the central nervous system.

来源:Toxin and Toxin Target Database (T3DB)

毒理性

• 肝毒性

肝脏测试异常在接受三环类抗抑郁药治疗的病人中报告发生率高达16%，但升高通常不会超过正常上限的3倍。氨基转移酶异常通常是轻微的、无症状的，并且是暂时的，即使在继续用药且不调整剂量时也会逆转。由于去甲替林导致的临床上明显的急性肝损伤的罕见病例已有报告，但比报告的阿米替林或丙米嗪要少得多。黄疸的出现通常在开始服用抗抑郁药后1到8周内，血清酶升高的模式可以是肝细胞型或胆汁淤积型。提示过敏反应的特征（发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多）很常见，但很少严重。自身抗体的形成是不寻常的。这些特征是三环类抗抑郁药肝毒性的典型表现。

Liver test abnormalities have been reported to occur in up to 16% of patients being treated with tricyclic antidepressants, but elevations are uncommonly above 3 times the upper limit of normal. The aminotransferase abnormalities are usually mild, asymptomatic and transient, reversing even with continuation of medication and without dose adjustment. Rare instances of clinically apparent acute liver injury have been reported due to desipramine, but far fewer than have been reported with amitriptyline or imipramine. The onset of jaundice is usually within 1 to 8 weeks of starting the antidepressant, and the pattern of serum enzyme elevations can be either hepatocellular or cholestatic. Features suggestive of hypersensitivity (fever, rash, eosinophilia) are common, but rarely severe. Autoantibody formation is unusual. These features are typical of tricyclic antidepressant hepatotoxicity.

来源:LiverTox

毒理性

• 药物性肝损伤

去甲丙咪嗪

Compound:desipramine

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

DILI标注：模糊的DILI关注

DILI Annotation:Ambiguous DILI-concern

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

严重性等级：3

Severity Grade:3

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

吸收、分配和排泄

• 吸收

盐酸丙咪嗪从胃肠道迅速且几乎完全吸收。它经历广泛的首过代谢。口服给药后4-6小时达到血浆峰值浓度。

Desipramine hydrochloride is rapidly and almost completely absorbed from the gastrointestinal tract. It undergoes extensive first-pass metabolism. Peak plasma concentrations are attained 4 - 6 hours following oral administration.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

去甲丙咪嗪在肝脏中代谢，大约70%通过尿液排出。

Desipramine is metabolized in the liver, and approximately 70% is excreted in the urine.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

去甲替林每8小时给15名患者服用25毫克的剂量。它在体内积累的时间从1天到16天不等，血药浓度峰值在10到275微克/升之间。

...DESIPRAMINE /WAS GIVEN/ IN DOSE OF 25 MG EVERY 8 HR TO 15 PT. .../IT/ ACCUM IN BODY FOR PERIODS VARYING FROM 1 TO 16 DAYS, PEAK PLASMA LEVELS RANGING FROM 10 TO 275 UG/L...

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

在动物中，最近已经证实了地昔帕明可以通过胎盘传递...

IN ANIMALS, TRANSPLACENTAL PASSAGE HAS BEEN DEMONSTRATED RECENTLY OF...DESIPRAMINE...

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

在给狗单次静脉注射去甲丙咪嗪后，随着尿液的pH值增加，未改变的药物的肾脏排泄率显著下降，而肌酐清除率几乎没有变化。... 在人体中，尿液的排泄也被证明是依赖于pH值的...

AFTER IV ADMIN OF SINGLE DOSE OF DESMETHYLIMIPRAMINE...TO DOGS, RATE OF RENAL EXCRETION OF UNCHANGED DRUG DECR DRAMATICALLY IN INCREASING URINARY PH, WITH LITTLE CHANGE IN CREATININE CLEARANCE. ... URINARY EXCRETION...IN MAN WAS ALSO SHOWN TO BE PH-DEPENDENT...

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

安全信息

• 危险品标志：
  Xn
• 安全说明：
  S36
• 危险类别码：
  R20/21/22
• WGK Germany：
  3
• 海关编码：
  2933990090
• 储存条件：
  本品应密封阴凉处保存。

制备方法与用途

简介

地昔帕明（去甲丙咪嗪）是一种广泛用于治疗抑郁症的三环类抗抑郁药。虽然它可能会引起血清酶轻微暂时性升高，但在极少数情况下会引发临床症状明显的急性胆汁淤积型肝损伤。

药理作用

去甲丙咪嗪是丙米嗪的代谢物，其作用与丙米嗪相似，具有较强的抗抑郁效果，但镇静和抗毒蕈碱作用较弱，因此更适合用于老年人。本品起效较快，通常在用药一周后即可显现疗效。

适应证

去甲丙咪嗪适用于以下情况：1. 治疗内因性、更年期、反应性和神经性抑郁症；2. 缓解多种慢性神经痛。

不良反应

不良反应较为轻微，主要表现为头晕、口干和失眠等症状。其他不良反应参见丙米嗪。

药物相互作用

舍曲林与去甲丙咪嗪存在相互作用。舍曲林具有类似于氟西汀的作用，可以竞争性抑制三环类药物的代谢P450酶，从而增强地昔帕明的抗抑郁效果，同时也增加了不良反应的风险。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  地昔帕明 在 lithium aluminium tetrahydride 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 反应 0.5h， 生成 米帕明
  参考文献：
  名称：

  仲胺的快速还原羧化。一锅合成N-甲基化叔胺

  摘要：

  通过使用新的还原羧化方法合成了各种叔N-甲基化胺。仲胺在中等反应条件下与二氧化碳进行羧化反应，得到其相应的氨基甲酸酯，氢化铝锂还原后，可以高收率得到所需的叔N-甲基化胺。

  DOI：

  10.1016/s0040-4039(00)98209-1
• 作为产物：
  描述：

  米帕明 在 magnesium chloride pooled human liver microsomes 、 Tris buffer 、 还原型辅酶II(NADPH)四钠盐 作用下， 生成 地昔帕明
  参考文献：
  名称：

  Chip-Based P450 Drug Metabolism Coupled to Electrospray Ionization-Mass Spectrometry Detection

  摘要：

  本文介绍了一种基于芯片的 P450 体外代谢检测方法，该方法与 ESI-MS 和 ESI-MS/MS 检测相结合。芯片由环烯烃聚合物通过热压印工艺制成。试剂溶液通过熔融石英毛细管引入芯片，毛细管与两个注射器相连，流速由注射泵控制。本文所述的初步实验采用了芯片外形式的小型商用保护柱，用于在进行 ESI-MS 分析之前对酶反应产物进行脱盐和浓缩。该系统既用于得出丙咪嗪向地西普胺的 P450 生物转化的迈克尔斯常数（Km），也用于确定 CYP2C19 介导的这一反应的化学抑制剂（氨甲环丙胺）的 IC50 值。结果表明，在环烯烃聚合物芯片通道内 4μL 容积内的反应动力学结果与文献报道的使用传统测定法的结果一致。利用人体肝脏微粒体进行了上述反应，并通过 ESI-MS 对代谢物进行了检测，结果表明基于芯片的 P450 反应可用于代谢物筛选研究和 P450 抑制测定。随后，多孔整体柱被集成到芯片中，在芯片上以集成的方式执行反应混合物净化过程，这是进行 ESI-MS 检测所必需的。微型整体固相萃取柱是通过紫外引发聚合反应在芯片内就地制备的。使用该集成系统获得的结果表明，可以在一个直接与 ESI-MS 检测相结合的微量反应室中进行 P450 酶反应，并且所需的 HLM 蛋白少于 4 μg。

  DOI：

  10.1021/ac030249+
• 作为试剂：
  描述：

  哌喃 、 5-溴-1-戊烯 在 正丁基锂 、 地昔帕明 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 生成 2-(oct-7-en-2-ynyloxy)tetrahydro-2H-pyran
  参考文献：
  名称：

  Identification of the New Hydrocarbon (Z,Z)-1,6,9-Heptadecatriene as the Secretory Component ofCaloglyphus polyphyllae(Astigmata: Acaridae)

  摘要：

  一种新的十七碳三烯化合物从粉螨Caloglyphus polyphyllae中被分离出来，并确定其为主要特征成分，可用于该物种的化学分类学鉴定。通过部分氢化和随后的二甲基二硫醚衍生物的GC/MS分析，结合GC-FT/IR和NMR提供的端基乙烯基团和Z型双键构型的证据，其结构被阐明为1,6,9-十七碳三烯。通过合成，该三烯被鉴定为(Z,Z)-1,6,9-十七碳三烯，并证实其为一种新的天然产物。

  DOI：

  10.1271/bbb.63.1478

文献信息

• [EN] COMPOUNDS AND THEIR USE AS BACE INHIBITORS<br/>[FR] COMPOSÉS ET LEUR UTILISATION EN TANT QU'INHIBITEURS DE BACE
  申请人：ASTRAZENECA AB

  公开号：WO2016055858A1

  公开（公告）日：2016-04-14

  The present application relates to compounds of formula (I), (la), or (lb) and their pharmaceutical compositions/preparations. This application further relates to methods of treating or preventing Αβ-related pathologies such as Down's syndrome, β- amyloid angiopathy such as but not limited to cerebral amyloid angiopathy or hereditary cerebral hemorrhage, disorders associated with cognitive impairment such as but not limited to MCI ("mild cognitive impairment"), Alzheimer's disease, memory loss, attention deficit symptoms associated with Alzheimer's disease, neurodegeneration associated with diseases such as Alzheimer's disease or dementia, including dementia of mixed vascular and degenerative origin, pre-senile dementia, senile dementia and dementia associated with Parkinson's disease.

  本申请涉及式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物及其药物组合物/制剂。本申请进一步涉及治疗或预防与Αβ相关的病理学，如唐氏综合症，β-淀粉样蛋白血管病，如但不限于脑淀粉样蛋白血管病或遗传性脑出血，与认知损害相关的疾病，如但不限于MCI（“轻度认知损害”），阿尔茨海默病，记忆丧失，与阿尔茨海默病相关的注意力缺陷症状，与疾病如阿尔茨海默病或痴呆症相关的神经退行性疾病，包括混合性血管性和退行性起源的痴呆，早老性痴呆，老年性痴呆和与帕金森病相关的痴呆的方法。
• [EN] METHYL OXAZOLE OREXIN RECEPTOR ANTAGONISTS<br/>[FR] MÉTHYLOXAZOLES ANTAGONISTES DU RÉCEPTEUR DE L'OREXINE
  申请人：MERCK SHARP & DOHME

  公开号：WO2016089721A1

  公开（公告）日：2016-06-09

  The present invention is directed to methyl oxazole compounds which are antagonists of orexin receptors. The present invention is also directed to uses of the compounds described herein in the potential treatment or prevention of neurological and psychiatric disorders and diseases in which orexin receptors are involved. The present invention is also directed to compositions comprising these compounds. The present invention is also directed to uses of these compositions in the potential prevention or treatment of such diseases in which orexin receptors are involved.

  本发明涉及甲基噁唑化合物，其为促进睡眠的受体拮抗剂。本发明还涉及所述化合物在潜在治疗或预防涉及促进睡眠的神经和精神疾病和疾病中的用途。本发明还涉及包含这些化合物的组合物。本发明还涉及这些组合物在潜在预防或治疗涉及促进睡眠的疾病中的用途。
• HETEROBICYCLIC COMPOUNDS
  申请人：Amgen Inc.

  公开号：US20130225552A1

  公开（公告）日：2013-08-29

  Heterobicyclic compounds of Formula (I): or a pharmaceutically-acceptable salt, tautomer, or stereoisomer thereof, as defined in the specification, and compositions containing them, and processes for preparing such compounds. Provided herein also are methods of treating disorders or diseases treatable by inhibition of PDE10, such as obesity, non-insulin dependent diabetes, schizophrenia, bipolar disorder, obsessive-compulsive disorder, Huntington's Disease, and the like.

  Formula (I)的杂环化合物： 或其药用可接受的盐、互变异构体或立体异构体，如规范中所定义，并含有它们的组合物，以及制备这种化合物的方法。本文还提供了通过抑制PDE10来治疗由此可治疗的疾病或疾病的方法，如肥胖症、非胰岛素依赖型糖尿病、精神分裂症、躁郁症、强迫症、亨廷顿病等。
• [EN] PHENOTHIAZINE DERIVATIVES AND USES THEREOF<br/>[FR] DÉRIVÉS DE PHÉNOTHIAZINE ET LEURS UTILISATIONS
  申请人：CAMP4 THERAPEUTICS CORP

  公开号：WO2019195789A1

  公开（公告）日：2019-10-10

  The present invention provides phenothiazine compounds, processes for their preparation, pharmaceutical compositions comprising the compounds, and the use of the compounds or the compositions in the treatment of various diseases or conditions, for example ribosomal disorders and ribosomopathies, e.g. Diamond Blackfan anemia (DBA).

  本发明提供了吩噻嗪化合物，其制备方法，包含该化合物的药物组合物，以及在治疗各种疾病或症状中使用该化合物或组合物，例如核糖体紊乱和核糖体病，例如钻石-布莱克范贫血（DBA）。
• [EN] 3-ARYLOXY/ THIO-2, 3-SUBSTITUTED PROPANAMINES AND THEIR USE IN INHIBITING SEROTONIN AND NOREPINEPHRINE REUPTAKE<br/>[FR] 3-ARYLOXY/THIO-2, 3-SUBSTITUE PROPANAMINES ET LEUR UTILISATION POUR INHIBER LE RECAPTAGE DE LA SEROTONINE ET DE LA NOREPINEPHRINE
  申请人：LILLY CO ELI

  公开号：WO2004043903A1

  公开（公告）日：2004-05-27

  There is provided a compound of formula (I) wherein A is selected from -O- and -S-; X is selected from phenyl optionally substituted with up to 5 substituents each independently selected from halo, C1-C4 alkyl and C1-C4 alkoxy, thienyl optionally substituted with up to 3 substituents each independently selected from halo and C1-C4 alkyl, and C2-C8 alkyl, C2-C8 alkenyl, C3-C8 cycloalkyl and C4-C8 cycloalkylalkyl, each of which may be optionally substituted with up to 3 substituents each independently selected from halo, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, C1-C4 alkyl-S(O)n- where n is 0, 1 or 2, -CF3, -CN and -CONH2; Y is selected from phenyl, naphthyl, dihydrobenzothienyl, benzothiazolyl, benzoisothiazolyl, quinolyl, isoquinolyl, naphthyridyl, thienopyridyl, indanyl, 1,3-benzodioxolyl, benzothienyl, indolyl and benzofuranyl, each of which may be optionally substituted with up to 4 or, where possible, up to 5 substituents each independently selected from halo, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, C1-C4 alkyl-S(O)n- where n is 0, 1 or 2, nitro, acetyl, -CF3, -SCF3 and cyano; and when Y is indolyl it may be substituted or further substituted by an N-substituent selected from C1-C4 alkyl; Z is selected from OR3 or F, wherein R3 is selected from H, C1-C6 alkyl and phenyl C1-C6 alkyl; R1 and R2 are each independently H or C1-C4 alkyl; and pharmaceutically acceptable salts thereofwith the proviso that when Y is optionally substituted phenyl or optionally substituted 1,3-benzodioxolyl and Z is OR3 and X is optionally substituted phenyl then A is -S-.

  提供一种化合物，其化学式为（I），其中A从-O-和-S-中选择；X从苯基选项地取代，每个取代基可独立地从卤素、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基中选择最多5个取代基，噻吩基选项地取代，每个取代基可独立地从卤素和C1-C4烷基中选择最多3个取代基，以及C2-C8烷基、C2-C8烯基、C3-C8环烷基和C4-C8环烷基烷基，每个基可选地取代，每个取代基可独立地从卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基-S(O)n-（其中n为0、1或2）、-CF3、-CN和-CONH2中选择；Y从苯基、萘基、二氢苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、喹啉基、异喹啉基、萘啉基、噻吩吡啉基、茚基、1,3-苯并二氧杂环戊基、苯并噻吩基、吲哚基和苯并呋喃基中选择，每个基可选地取代，最多可独立地从卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基-S(O)n-（其中n为0、1或2）、硝基、乙酰基、-CF3、-SCF3和氰基中选择最多4个或在可能的情况下最多5个取代基；当Y为吲哚基时，它可以被取代或进一步被N-取代基取代，N-取代基从C1-C4烷基中选择；Z从OR3或F中选择，其中R3从H、C1-C6烷基和苯基C1-C6烷基中选择；R1和R2各自独立地为H或C1-C4烷基；以及其药学上可接受的盐，但有一个条件，即当Y为可选地取代的苯基或可选地取代的1,3-苯并二氧杂环戊基，Z为OR3且X为可选地取代的苯基时，A为-S-。

表征谱图