阿卡他定 | 147084-10-4

• 物质功能分类: 原料药 - 专科用药 - 眼科用药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯氮卓类
• 中文名称: 阿卡他定
• 英文名称: alcaftadine
• 英文别名: 6,11-dihydro-11-(1-methyl-4-piperidinylidene)-5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepine-3-carboxaldehyde；lastacaft；11-(1-methylpiperidin-4-ylidene)-5,6-dihydroimidazo[2,1-b][3]benzazepine-3-carbaldehyde
• CAS: 147084-10-4
• 化学式: C₁₉H₂₁N₃O
• 分子量: 307.395
• InChiKey: MWTBKTRZPHJQLH-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  167 °C
• 沸点：
  556.2±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.24
• 溶解度：
  DMF：30 mg/ml； DMSO：30 mg/ml；乙醇：30 mg/ml；乙醇:PBS(pH 7.2) (1:1): 0.5 mg/ml
• 物理描述：
  Solid

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.7
• 重原子数：
  23
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.37
• 拓扑面积：
  38.1
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  3

ADMET

代谢

奥克法替丁的代谢是通过非CYP450细胞质酶介导到活性羧酸代谢物。

The metabolism of alcaftadine is mediated by non-CYP450 cytosolic enzymes to the active carboxylic acid metabolite.

来源:DrugBank

毒理性

• 蛋白质结合

阿卡法丁及其活性代谢物的蛋白结合率分别为39.2%和62.7%。

The protein binding of alcaftadine and the active metabolite are 39.2% and 62.7% respectively.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

根据口服阿卡拉汀后的数据，羧酸代谢物主要不变地在尿液中排出。

Based on data following oral administration of alcaftadine, the carboxylic acid metabolite is primarily eliminated unchanged in the urine.

来源:DrugBank

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H315,H319,H335
• 储存条件：
  存放在惰性气体中，并且避免与空气接触和加热，温度需保持在0°C以下。

制备方法与用途

阿卡他定（Alcaftadine）概述

阿卡他定（Alcaftadine），商品名为Lastacaft，是由卫康制药（Vistakon Pharmaceuticals）开发的一种新型组胺H1受体拮抗剂。2010年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准其用于治疗过敏性结膜炎引起的瘙痒，并于同年上市销售。现在，该药已获准用于2岁以上儿童患者。

阿卡他定是继ISTA制药公司开发的苯磺酸贝他斯（Bepreve）之后，又一个用于治疗过敏性结膜炎相关眼痒症状的药物，具有良好的临床应用前景。

眼科药物

阿卡他定由爱力根（Allergan）开发，是一种用于预防过敏性结膜炎患者眼部瘙痒的滴眼液。2010年7月28日获得FDA上市批准，并以商品名Lastacaft销售。该药为组胺H1-受体拮抗剂和肥大细胞稳定剂，能够抑制肥大细胞释放组胺并阻止其作用，从而减轻过敏反应。此外，阿卡他定还能降低趋药性、抑制嗜曙红细胞活性。

Vistakon制药公司成功将Lastacaft推向市场，这是继苯磺酸贝他斯之后又一种治疗过敏性结膜炎相关眼痒症状的药物，它们必将在眼部疾病的患者中带来巨大益处，并具有广泛的应用前景。以上信息由Chemicalbook的彤彤编辑整理。

药理作用

阿卡他定是一种三环类组胺H1受体拮抗药，能够抑制组胺从肥大细胞中释放，并降低嗜酸性粒细胞的趋化作用与活化作用。

药代动力学

2.5 mg/ml的阿卡他定双眼局部给药后，血药峰浓度（Cmax）为60 pg/ml，Tmax中位值为15分钟。给药3小时后，药物浓度低于定量检测下限（10 pg/ml）。活性羧酸代谢物的Cmax均值为3 pg/ml，约在给药后1小时内达峰值。给药12小时后，羧酸代谢物血药浓度低于定量检测下限（100 pg/ml）。阿卡他定及其活性代谢物与蛋白的结合率分别为39.2%和62.7%。阿卡他定眼部给药的羧酸代谢物消除半衰期为2小时，主要以羧酸代谢物形式随尿液排除。体外试验表明，该药物及其羧酸代谢物不通过乳汁分泌。

专利情况

比利时的詹森药业有限公司（Janssen Pharmaceutica Nv）分别在1991年6月和1992年3月优先获得了美国专利权（US 1991714486、US1992853631），并于1992年12月23日获得世界专利（WO 1992/22551）。该专利对该化合物的结构式、合成方法、药物组合物（包括加成盐）、立体化学异构体及药物剂型等申请了保护。

美国的Vistakon制药公司（Vistakon Pharmaceutical LLC）分别在2006年3月和2007年3月优先获得了美国专利权（US2006788185、US2007688016），并于2007年10月18日获得世界专利（WO 2007117971）。该专利对阿卡他定可用于眼过敏的治疗或预防方法进行了申请。

注意事项

阿卡他定只能作为局部眼用药使用。使用时需注意避免容器顶部与眼睑或周边区域接触而引起污染。不使用时，务必盖紧瓶盖。戴隐形眼镜时不得滴入本品，该药物也不适用于因佩戴隐形眼镜而出现的眼部过敏症状。但阿卡他定使用后不影响再次佩戴隐形眼镜。大鼠和家兔生殖毒性研究尚未发现阿卡他定对胎儿或动物生殖能力的影响，但对于妊娠妇女的安全性和有效性评估尚未明确。同样，本品通过乳汁分泌的情况尚不明确。此外，2岁以下婴幼儿患者使用该药物的安全性和有效性尚未确定，对于老年患者与年轻患者的用药效果无显著差异。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  阿卡他定 、 1-氯乙基氯甲酸酯 以 1,2-二氯乙烷 为溶剂， 反应 2.0h， 以94.8%的产率得到
  参考文献：
  名称：

  A Concise and Efficient Synthesis of an Impurity, N-Desmethyl Alcaftadine from Alcaftadine: An H1 Antagonist

  摘要：

  本文介绍了一种简单的方法来合成固态N-去甲基阿卡法丁，它是一种H1组胺拮抗剂，并展示了其结构。反应在温和且无金属的条件下进行，反应温度在65-70℃之间，所得的产物N-去甲基阿卡法丁纯度高，收率良好（96.42%），通过超高效液相色谱（UHPLC）检测到。

  DOI：

  10.14233/ajchem.2019.22059
• 作为产物：
  描述：

  1-苯乙腈咪唑 在 甲酸 、 氢溴酸 、 potassium acetate 、 溶剂黄146 、 三乙胺 、 sodium hydroxide 作用下， 以 水 、 乙腈 为溶剂， 反应 15.0h， 生成 阿卡他定
  参考文献：
  名称：

  Investigation of Alcaftadine using a Double Oxidation Process by Eliminating Column Chromatography

  摘要：

  阿尔卡法丁是一种活性药物成分（API），用于眼科溶液，用于预防与过敏性结膜炎相关的瘙痒。最初报道的合成方法使用耗时的柱层析技术来分离羟甲基化产物醇（10）。使用氧化级锰矿石的简单而有效的双氧化策略，避免了繁琐的色谱纯化。首先，使用少量MnO2对羟甲基化的粗质量（化合物9、10和16的混合物）进行部分氧化，以去除关键的二醇杂质（16）并允许醇（10）粗品结晶，然后使用额外的MnO2进行第二次氧化，以通过可扩展的过程提供阿尔卡法丁。这种合成方法已被证明具有成本效益和商业可行性。还确定并消除了过程中形成的各种杂质，以获得符合ICH指南的阿尔卡法丁API纯度。该过程已在工厂规模上得到验证，并提交了美国DMF以制造阿尔卡法丁API。

  DOI：

  10.14233/ajchem.2022.23672

文献信息

• [EN] A PROCESS FOR THE PREPARATION OF ALCAFTADINE<br/>[FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION D'ALCAFTADINE
  申请人：NEULAND LAB LTD

  公开号：WO2014083571A1

  公开（公告）日：2014-06-05

  An improved process for preparation of Alcaftadine, its crystalline form or its pharmaceutically acceptable salts is disclosed alongwith a process for purification of Alcaftadine or its pharmaceutically acceptable salts.

  公开了一种改进的阿卡非丁制备过程，以及阿卡非丁的结晶形式或其药用可接受盐的制备过程。同时还公开了一种用于纯化阿卡非丁或其药用可接受盐的过程。
• [EN] METHODS FOR THE PREPARATION OF ALCAFTADINE<br/>[FR] PROCÉDÉS POUR LA PRÉPARATION D'ALCAFTADINE
  申请人：CRYSTAL PHARMA SAU

  公开号：WO2014154620A1

  公开（公告）日：2014-10-02

  The invention relates to new and improved processes for the preparation of Alcaftadine and pharmaceutically acceptable salts thereof as well as an intermediate for the preparation of Alcaftadine. The new process saves a number of steps compared to the known process and results in a higher yield.

  该发明涉及制备Alcaftadine及其药用可接受盐的新的和改进的过程，以及制备Alcaftadine的中间体。与已知过程相比，新过程节省了许多步骤，并获得了更高的产量。
• 阿卡他定中间体及阿卡他定的合成方法
  申请人：南京华威医药科技开发有限公司

  公开号：CN104860888B

  公开（公告）日：2018-07-27

  本发明属于药物化学领域，具体涉及阿卡他定中间体及阿卡他定的合成方法。该方法是以(1H‑咪唑‑5‑基)甲醇（化合物式II）为原料，经羟基保护反应、与β‑苯乙基溴取代反应、与1‑甲基哌啶‑4‑碳酰氯盐酸盐的亲电取代反应、环合反应以及氧化反应合成阿卡他定（化合物式I）。本发明提供的方法不涉及到现有技术中提及的咪唑环羟甲基化反应，将阿卡他定结构中的羟甲基从起始原料引入，减少了高温条件及有毒试剂甲醛的使用，进而避免了羟甲基化过程中双羟甲基化副产物的产生，节约成本。本发明合成原料价廉易得，生产成本低，产品质量好，适合工业化生产。
• 一种制备阿卡他定的氧化方法
  申请人：武汉武药科技有限公司

  公开号：CN104987337B

  公开（公告）日：2018-01-12

  本发明涉及一种制备组胺H1受体拮抗剂——阿卡他(Alcaftadine)的新的氧化方法，以戴斯马丁试剂为氧化试剂将中间体“6,11‑二氢‑11‑(1‑甲基‑4‑亚哌啶基)‑5H‑咪唑并[2,1‑b][3]苯并吖庚因‑3‑甲醇”氧化得到阿卡他定。本发明方法简化了操作简单，过程环保，且原料及试剂廉价易得，收率高，更适宜工业化生产。
• 一种合成阿卡他定的新氧化方法
  申请人：武汉武药科技有限公司

  公开号：CN105130993B

  公开（公告）日：2018-01-12

  本发明涉及一种组胺H1受体拮抗剂——阿卡他定(Alcaftadine)的新氧化合成方法，以次氯酸钠/TEMPO为氧化试剂将中间体“6,11‑二氢‑11‑(1‑甲基‑4‑亚哌啶基)‑5H‑咪唑并[2,1‑b][3]苯并吖庚因‑3‑甲醇”氧化得到阿卡他定。本发明方法简化了操作简单，过程环保，且原料及试剂廉价易得，收率高，更适宜工业化生产。