奥当卡替 | 603139-19-1

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 蛋白酶体(Proteases)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: 奥当卡替
• 中文别名: (2S)-N-(1-氰基环丙基)-4-氟-4-甲基-2-[[(1S)-2,2,2-三氟-1-[4'-(甲基磺酰基)[1,1'-联苯]-4-基]乙基]氨基]戊酰胺
• 英文名称: odanacatib
• 英文别名: MK-0822；(S)-N-(1-cyanocyclopropyl)-4-fluoro-4-methyl-2-(((S)-2,2,2-trifluoro-1-(4'-(methylsulfonyl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)ethyl)amino)pentanamide；(2S)-N-(1-cyanocyclopropyl)-4-fluoro-4-methyl-2-[[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4-(4-methylsulfonylphenyl)phenyl]ethyl]amino]pentanamide
• CAS: 603139-19-1
• 化学式: C₂₅H₂₇F₄N₃O₃S
• 分子量: 525.567
• InChiKey: FWIVDMJALNEADT-SFTDATJTSA-N

物化性质

• 熔点：
  223-224 °C
• 沸点：
  681.6±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.35
• 溶解度：
  可溶于氯仿（轻微、加热、超声处理）、甲醇（轻微、超声处理）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.1
• 重原子数：
  36
• 可旋转键数：
  9
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.44
• 拓扑面积：
  107
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  9

ADMET

代谢

主要代谢物是经CYP3A4和CYP2C8羟基化后的产物。这种代谢物是活跃的，但抑制组织蛋白酶K的效力比odanacatib低25倍。其他代谢物通过谷胱甘肽结合、水解、脱烷基化、葡萄糖醛酸化、氧化和环化产生。

The major metabolite is the product of hydroxylation by CYP3A4 and CYP2C8. This metabolite is active but is 25 times less effective at inhibiting cathepsin K than odanacatib. The other metabolites are produced through glutathione conjugation, hydrolysis, dealkylation, glucuronidation, oxidation, and cyclization.

来源:DrugBank

毒理性

• 蛋白质结合

97.5%与血浆蛋白结合。

97.5% bound to plasma proteins.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

最高血药浓度（Tmax）出现在2-6小时。30毫克和50毫克剂量的绝对生物利用度分别为70%和30%。与高脂肪餐一起服用时，50毫克剂量的生物利用度增加到49%，最高血药浓度（Tmax）增加到10.5小时。

Tmax of 2-6h. The absolute bioavailabilities observed with 30mg and 50 mg doses are 70% and 30% respectively. When taken with high fat meals the 50mg dose's bioavailability increases to 49% and tmax increases to 10.5h.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

16.9% 经尿液排出。74.5% 经粪便排出。

16.9% excreted in urine. 74.5% excreted in feces.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

100升

100L

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

每小时总清除率0.8升。

Total clearance of 0.8L/h.

来源:DrugBank

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

制备方法与用途

生物活性

Odanacatib (MK-0822) 是一种有效的、选择性的 cathepsin K(人/兔) 中性抑制剂，其IC50分别为 0.2 nM 和 1 nM。它对脱靶的cathepsin B、L和S具有高度的选择性。此外，在所有人的细胞酶实验中，Odanacatib 的IC50为5 nM。最新研究显示，Odanacatib通过阻断细胞内囊泡运输来抑制osteoclast(OC)的再吸收活性。

体外研究

在体外，Odanacatib对组织蛋白酶K具有高抑制活性和选择性，在作用于人和兔组织蛋白酶K时，IC50分别为0.2 nM 和1 nM。同样地，在所有人的细胞酶实验中，其IC50为5 nM。最新研究进一步表明，Odanacatib通过阻断细胞内囊泡运输来降低osteoclast(OC)的再吸收活性。

体内研究

按10 mg/kg剂量作用于临床前期大鼠时，Odanacatib表现出良好的药物动力学特性，包括清除能力（Cl: 2 mL kg^-1 min^-1）、低量分布（Vdss: 1.1 L kg^-1）和半衰期（T1/2: 6 小时），以及口服生物有效性（F: 8%）。此外，它在肝脏中的代谢稳定性也很好。Odanacatib通过口服处理切除卵巢(OVX)的兔子可以有效阻止骨质流失，并且其作用呈剂量依赖性。每天按9 µM处理，可显著提高股骨近端、股骨颈和大腿大转子的骨密度（BMD），分别为7.8%、10.8% 和 6.5%。长期处理缺乏雌激素、骨骼成熟的猕猴时，Odanacatib 高效抑制骨代谢，不会减少破骨细胞的数量，并维持卵巢切除（OVX）非人灵长类动物脊柱的正常生物力学特性。

特征

Odanacatib 是有效的组织蛋白酶 K选择性中性抑制剂。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  奥当卡替 在 盐酸 作用下， 以 1,4-二氧六环 为溶剂， 反应 1.0h， 以98%的产率得到odanacatib hydrochloride
  参考文献：
  名称：

  奥当卡替的盐及其制备方法和医药用途

  摘要：

  本发明属于化学药物技术领域，提供了一系列的奥当卡替的盐。本发明还涉及包含这些化合物的盐的药物组合物以及使用该化合物的盐作为组织蛋白酶K抑制剂，用于治疗绝经后骨质疏松和肿瘤骨转移等疾病的药物中的用途。

  公开号：

  CN114539111A
• 作为产物：
  描述：

  4,4'-二溴联苯 在 正丁基锂 、 sodium tungstate (VI) dihydrate 、 双氧水 、 potassium carbonate 、 四正丁基硫酸铵 、 N,N-二异丙基乙胺 、 N-[(dimethylamino)-3-oxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-1-yl-methylene]-N-methylmethanaminium hexafluorophosphate 、 tri-n-butyllithium magnesate complex 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 乙醚 、 正己烷 、 甲基叔丁基醚 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 甲苯 为溶剂， 反应 45.0h， 生成 奥当卡替
  参考文献：
  名称：

  奥当卡替及其中间体的制备方法

  摘要：

  本发明公开了奥当卡替及其中间体的制备方法。本发明提供了一种三氟乙酮联苯甲砜中间体I的制备方法，包括以下步骤：溶剂中，在金属催化剂和无机碱的存在下，2,2,2‑三氟苯乙酮‑4‑硼酸频哪醇酯与4‑溴苯甲砜进行偶联反应，得到三氟乙酮联苯甲砜中间体I。本发明的制备方法，操作简单安全、路线步骤短、环境友好、反应收率高、制得的产品纯度高，而且以本发明的三氟乙酮联苯甲砜中间体I为中间体制得的奥当卡替II，纯度高、符合原料药标准，适合于工业化生产。

  公开号：

  CN108912020B

文献信息

• [EN] CATHEPSIN INHIBITORS<br/>[FR] INHIBITEURS DE LA CATHEPSINE
  申请人：ACADEMISCH ZIEKENHUIS LEIDEN

  公开号：WO2019112426A1

  公开（公告）日：2019-06-13

  This invention relates to compounds that are useful as inhibitors, in particular as inhibitors of Cathepsin K (CatK), and to a method of inhibiting cathepsin activity, comprising administering a compound or formulation comprising a compound according to the invention.

  这项发明涉及一种作为抑制剂有用的化合物，特别是作为Cathepsin K（CatK）的抑制剂，并涉及一种抑制蛋白酶活性的方法，包括给予根据该发明的化合物或配方的化合物。
• The Alkyne Moiety as a Latent Electrophile in Irreversible Covalent Small Molecule Inhibitors of Cathepsin K
  作者：Elma Mons、Ineke D. C. Jansen、Jure Loboda、Bjorn R. van Doodewaerd、Jill Hermans、Martijn Verdoes、Constant A. A. van Boeckel、Peter A. van Veelen、Boris Turk、Dusan Turk、Huib Ovaa

  DOI：10.1021/jacs.8b11027

  日期：2019.2.27

  Irreversible covalent inhibitors can have a beneficial pharmacokinetic/pharmacodynamics profile but are still often avoided due to the risk of indiscriminate covalent reactivity and the resulting adverse effects. To overcome this potential liability, we introduced an alkyne moiety as a latent electrophile into small molecule inhibitors of cathepsin K (CatK). Alkyne-based inhibitors do not show indiscriminate

  不可逆共价抑制剂可能具有有益的药代动力学/药效学特征，但由于存在不加区别的共价反应性和由此产生的不良反应的风险，仍然经常被避免使用。为了克服这种潜在的缺点，我们将炔部分作为潜在的亲电子试剂引入组织蛋白酶 K (CatK) 的小分子抑制剂中。晶体结构分析证实，基于炔烃的抑制剂不表现出任意的硫醇反应性，但通过与催化半胱氨酸残基形成不可逆共价键，有效抑制 CatK 蛋白酶活性。共价键形成速率 (kinact) 与炔部分的亲电性不相关，表明接近驱动的反应性。CatK 介导的骨吸收抑制作用已在人类破骨细胞中得到验证。总之，这项工作说明了炔烃作为小分子抑制剂中潜在亲电子试剂的潜力，从而能够开发具有改进安全性的不可逆共价抑制剂。
• [EN] CATHEPSIN CYSTEINE PROTEASE INHIBITORS<br/>[FR] INHIBITEURS DE CATHEPSINE ET DE CYSTEINE PROTEASE
  申请人：MERCK FROSST CANADA INC

  公开号：WO2005019161A1

  公开（公告）日：2005-03-03

  This invention relates to a novel class of compounds, represented by the formula below, wherein the meanings of G, E, E, n, R1, R2, R3 et R4 are indicated therein, which are cysteine protease inhibitors, including but not limited to, inhibitors of cathepsins K, L, S and B. These compounds are useful for treating diseases in which inhibition of bone resorption is indicated, such as osteoporosis.

  本发明涉及一类新颖的化合物，其由下述公式表示，其中G、E、E、n、R1、R2、R3和R4的含义如公式中所示，这些化合物是半胱氨酸蛋白酶抑制剂，包括但不限于组织蛋白酶K、L、S和B的抑制剂。这些化合物可用于治疗那些指示抑制骨吸收的疾病，例如骨质疏松症。
• [EN] 1 -PYRIDAZIN-/TRIAZIN-3-YL-PIPER(-AZINE)/IDINE/PYROLIDINE DERIVATIVES AND AND COMPOSITIONS THEREOF FOR INHIBITING THE ACTIVITY OF SHP2<br/>[FR] DÉRIVÉS DE 1-PYRIDAZIN-/TRIAZIN-3-YL-PIPER(-AZINE)/IDINE/PYROLIDINE ET COMPOSITIONS LES CONTENANT POUR L'INHIBITION DE L'ACTIVITÉ DE SHP2
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：WO2015107493A1

  公开（公告）日：2015-07-23

  The present invention relates to compounds of formula (I): in which m, p,Y1 Y2, Y3, R1, R2a, R2b, R3a, R3b, R4a, R4b, R4a and R5b are defined in the claims; capable of inhibiting the activity of SHP2. The invention further provides a process for the preparation of compounds of the invention, pharmaceutical preparations comprising such compounds and methods of using such compounds and compositions in the management of diseases or disorders associated with the aberrant activity of SHP2.

  本发明涉及式(I)的化合物：其中m、p、Y1、Y2、Y3、R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R4a、R4b、R4a和R5b在权利要求中定义；能够抑制SHP2活性。该发明还提供了一种制备该类化合物的方法，包括含有这类化合物的药物制剂以及在管理与SHP2异常活性相关的疾病或疾病中使用这类化合物和组合物的方法。
• 1-(TRIAZIN-3-YL/PYRIDAZIN-3-YL)-PIPER(-AZINE)IDINE DERIVATIVES AND COMPOSITIONS THEREFOR FOR INHIBITING THE ACTIVITY OF SHP2
  申请人：CHEN Zhuoliang

  公开号：US20170001975A1

  公开（公告）日：2017-01-05

  The present invention relates to compounds of formula I: in which Y 1 , Y 2 , Y 3 , R 1 , R 2a , R 2b , R 3a , R 3b , R 4a , R 4b , R 5a , R 5b are defined in the Summary of the Invention; capable of inhibiting the activity of SHP2. The invention further provides a process for the preparation of compounds of the invention, pharmaceutical preparations comprising such compounds and methods of using such compounds and compositions in the management of diseases or disorders associated with the aberrant activity of SHP2.

  本发明涉及以下式I的化合物： 其中Y1、Y2、Y3、R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R4a、R4b、R5a、R5b在发明摘要中有定义；能够抑制SHP2活性。本发明还提供了一种制备该类化合物的方法，包括含有这类化合物的药物制剂以及在管理与SHP2异常活性相关的疾病或疾病的方法中使用这类化合物和组合物。