N-[6-(4-Amino-2-fluorophenoxy)imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]cyclopropanecarboxamide

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氧化合物
• 英文名称: N-[6-(4-Amino-2-fluorophenoxy)imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]cyclopropanecarboxamide
• 英文别名: N-[6-(4-amino-2-fluorophenoxy)imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]cyclopropanecarboxamide
• 化学式: C₁₆H₁₄FN₅O₂
• 分子量: 327.318
• InChiKey: WOVGRMJAVGWNOK-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.6
• 重原子数：
  24
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.19
• 拓扑面积：
  94.5
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  6-methyl-2-oxo-1-phenyl-1,2-dihydropyridine-3-carboxylic acid 、 N-[6-(4-Amino-2-fluorophenoxy)imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]cyclopropanecarboxamide 在 N,N-二异丙基乙胺 、 N-[(dimethylamino)-3-oxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-1-yl-methylene]-N-methylmethanaminium hexafluorophosphate 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 3.0h， 以76%的产率得到N-[4-({2-[(cyclopropylcarbonyl)amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl}oxy)-3-fluorophenyl]-6-methyl-2-oxo-1-phenyl-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  咪唑并[1,2- b ]哒嗪和咪唑并[1,2- a ]吡啶衍生物作为新型双重c-Met和VEGFR2激酶抑制剂的结构设计，合成和评价

  摘要：

  为了鉴定对各种人类癌症具有有效抗肿瘤功效的化合物，我们旨在合成可以抑制c-间质上皮转化因子（c-Met）和血管内皮生长因子受体2（VEGFR2）激酶的化合物。我们通过将c-Met和VEGFR2的共晶体结构信息与已知抑制剂配合使用，设计了对位取代抑制剂。这导致鉴定出能够抑制c-Met和VEGFR2激酶活性的化合物3a和3b。进一步的优化产生了吡唑啉酮和吡啶酮衍生物，它们可以形成分子内的氢键来增强刚性构象，从而产生有效的抑制作用。一种特别值得注意的化合物是咪唑并[1,2-带有6-甲基吡啶酮环的]吡啶衍生物（26），能强烈抑制c-Met和VEGFR2酶活性（IC 50  = 1.9，2.2 nM），以及c-Met依赖的MKN45细胞和VEGF-的增殖刺激的人脐静脉内皮细胞（IC 50  = 5.0，1.8 nM）。化合物26在MKN45（治疗/对照比[ T / C ] = 4％，口服，5 mg /

  DOI：

  10.1016/j.bmc.2013.10.028
• 作为产物：
  描述：

  N-(6-iodoimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl)cyclopropanecarboxamide 、 4-氨基-2-氟苯酚 在 caesium carbonate 作用下， 以 二甲基亚砜 为溶剂， 反应 5.0h， 以71%的产率得到N-[6-(4-Amino-2-fluorophenoxy)imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]cyclopropanecarboxamide
  参考文献：
  名称：

  咪唑并[1,2- b ]哒嗪和咪唑并[1,2- a ]吡啶衍生物作为新型双重c-Met和VEGFR2激酶抑制剂的结构设计，合成和评价

  摘要：

  为了鉴定对各种人类癌症具有有效抗肿瘤功效的化合物，我们旨在合成可以抑制c-间质上皮转化因子（c-Met）和血管内皮生长因子受体2（VEGFR2）激酶的化合物。我们通过将c-Met和VEGFR2的共晶体结构信息与已知抑制剂配合使用，设计了对位取代抑制剂。这导致鉴定出能够抑制c-Met和VEGFR2激酶活性的化合物3a和3b。进一步的优化产生了吡唑啉酮和吡啶酮衍生物，它们可以形成分子内的氢键来增强刚性构象，从而产生有效的抑制作用。一种特别值得注意的化合物是咪唑并[1,2-带有6-甲基吡啶酮环的]吡啶衍生物（26），能强烈抑制c-Met和VEGFR2酶活性（IC 50  = 1.9，2.2 nM），以及c-Met依赖的MKN45细胞和VEGF-的增殖刺激的人脐静脉内皮细胞（IC 50  = 5.0，1.8 nM）。化合物26在MKN45（治疗/对照比[ T / C ] = 4％，口服，5 mg /

  DOI：

  10.1016/j.bmc.2013.10.028

文献信息

• [EN] CONDENSED HETEROCYCLIC DERIVATIVES AND USES THEREOF<br/>[FR] DÉRIVÉS HÉTÉROCYCLIQUES CONDENSÉS ET LEURS UTILISATIONS
  申请人：TAKEDA PHARMACEUTICAL

  公开号：WO2009096435A1

  公开（公告）日：2009-08-06

  　本発明は、式〔式中、各記号は明細書本文と同意義である〕で表される化合物またはその塩、ならびに、キナーゼ阻害剤、癌の予防・治療剤である、当該化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬に関する。
• Structure-based design, synthesis, and evaluation of imidazo[1,2-b]pyridazine and imidazo[1,2-a]pyridine derivatives as novel dual c-Met and VEGFR2 kinase inhibitors
  作者：Shigemitsu Matsumoto、Naoki Miyamoto、Takaharu Hirayama、Hideyuki Oki、Kengo Okada、Michiko Tawada、Hidehisa Iwata、Kazuhide Nakamura、Seiji Yamasaki、Hiroshi Miki、Akira Hori、Shinichi Imamura

  DOI：10.1016/j.bmc.2013.10.028

  日期：2013.12

  both c-Met and VEGFR2 kinase activities. Further optimization resulted in pyrazolone and pyridone derivatives, which could form intramolecular hydrogen bonds to enforce a rigid conformation, thereby producing potent inhibition. One compound of particular note was the imidazo[1,2-a]pyridine derivative (26) bearing a 6-methylpyridone ring, which strongly inhibited both c-Met and VEGFR2 enzyme activities

  为了鉴定对各种人类癌症具有有效抗肿瘤功效的化合物，我们旨在合成可以抑制c-间质上皮转化因子（c-Met）和血管内皮生长因子受体2（VEGFR2）激酶的化合物。我们通过将c-Met和VEGFR2的共晶体结构信息与已知抑制剂配合使用，设计了对位取代抑制剂。这导致鉴定出能够抑制c-Met和VEGFR2激酶活性的化合物3a和3b。进一步的优化产生了吡唑啉酮和吡啶酮衍生物，它们可以形成分子内的氢键来增强刚性构象，从而产生有效的抑制作用。一种特别值得注意的化合物是咪唑并[1,2-带有6-甲基吡啶酮环的]吡啶衍生物（26），能强烈抑制c-Met和VEGFR2酶活性（IC 50  = 1.9，2.2 nM），以及c-Met依赖的MKN45细胞和VEGF-的增殖刺激的人脐静脉内皮细胞（IC 50  = 5.0，1.8 nM）。化合物26在MKN45（治疗/对照比[ T / C ] = 4％，口服，5 mg /