(-)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-6-[(5,6-二甲氧基苯乙基)甲基氨基]己烷-3-甲腈 | 36622-29-4

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: (-)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-6-[(5,6-二甲氧基苯乙基)甲基氨基]己烷-3-甲腈
• 英文名称: (S)-verapamil
• 英文别名: (-)-Verapamil；(2S)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl-methylamino]-2-propan-2-ylpentanenitrile
• CAS: 36622-29-4
• 化学式: C₂₇H₃₈N₂O₄
• 分子量: 454.61
• InChiKey: SGTNSNPWRIOYBX-MHZLTWQESA-N

物化性质

• 熔点：
  126-129°C
• 沸点：
  586.1±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.058±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.8
• 重原子数：
  33
• 可旋转键数：
  13
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.52
• 拓扑面积：
  64
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (-)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-6-[(5,6-二甲氧基苯乙基)甲基氨基]己烷-3-甲腈 在 lithium aluminium tetrahydride 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 反应 8.0h， 生成 (2S)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-N'-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-N'-methyl-2-propan-2-ylpentane-1,5-diamine
  参考文献：
  名称：

  Stereospecific synthesis of the enantiomers of verapamil and gallopamil

  摘要：

  DOI：

  10.1021/jo00383a026
• 作为产物：
  描述：

  在 palladium on activated charcoal [Ph(CF₃)2CO]SPh₂ 、 氢气 、 草酸 、 三乙酰氧基硼氢化钠 作用下， 以 乙醇 、 二氯甲烷 、 水 、 1,2-二氯乙烷 、 丙酮 为溶剂， 反应 38.5h， 生成 (-)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-6-[(5,6-二甲氧基苯乙基)甲基氨基]己烷-3-甲腈
  参考文献：
  名称：

  亲核试剂催化的甲硅烷基烯酮亚胺的不对称酰化：在维拉帕米的对映选择性合成中的应用。

  摘要：

  DOI：

  10.1002/anie.200461886

文献信息

• Enantioselective potential of polysaccharide-based chiral stationary phases in supercritical fluid chromatography
  作者：Gabriela Kucerova、Kveta Kalikova、Eva Tesarova

  DOI：10.1002/chir.22701

  日期：2017.6

  cellulose‐based chiral stationary phase were achieved particularly with propane‐2‐ol and a mixture of isopropylamine and trifluoroacetic acid as organic modifier and additive to CO2, respectively. Methanol and basic additive isopropylamine were preferred on amylose‐based chiral stationary phase. The complementary enantioselectivity of the cellulose‐ and amylose‐based chiral stationary phases allows separation

  使用一组52种分析物在超临界流体色谱中评估了两种基于多糖的手性固定相对手性结构多样的生物活性化合物的对映选择性。固定在2.5μm二氧化硅颗粒上的手性选择剂是纤维素或直链淀粉的三（3,5-二甲基苯基carmabate）衍生物。监测了多糖主链，不同的有机改性剂和不同的流动相添加剂对保留和对映体分离的影响。对于大多数化合物，发现了快速基线对映体分离的条件。纤维素基手性固定相的基线和部分对映体分离的成功率分别为51.9％和15.4％。使用基于直链淀粉的手性固定相，我们获得了76。被测化合物的基线对映体分离率为9％，部分对映体分离率为9.6％。尤其是使用丙烷-2-醇以及异丙胺和三氟乙酸的混合物作为有机改性剂和CO添加剂时，在基于纤维素的手性固定相上获得了最佳结果2个。在基于直链淀粉的手性固定相上，优选甲醇和碱性添加剂异丙胺。纤维素和直链淀粉基手性固定相的互补对映选择性可分离大多数经测试的结构不同的化
• Fully automated high yield synthesis of (R)- and (S)-[11C]verapamil for measuring P-glycoprotein function with positron emission tomography
  作者：Gert Luurtsema、Albert D. Windhorst、Martien P.J. Mooijer、Jacobus D.M. Herscheid、Adriaan A. Lammertsma、Eric J.F. Franssen

  DOI：10.1002/jlcr.632

  日期：2002.12

  Racemic (±) verapamil is a well characterized substrate for P-glycoprotein (P-gp). However, the in vivo pharmacokinetics and pharmacodynamics of both enantiomers are reported to be different. In the preparation of evaluation studies of both enantiomers in animals and humans, the purpose of the present study was to optimize and automate the synthesis of (R)- and (S)-[11C]verapamil. (R)- and (S)-[11C]verapamil were prepared from (R)- and (S)-desmethyl-verapamil, respectively, by methylation with no-carrier added [11C]methyliodide or [11C]methyltriflate. Different conditions of the methylation reaction were studied: reaction time, temperature, base and solvent, and chemical form of the precursor using either the hydrochloric acid salt or the free base of the starting material. After optimization, the synthesis was fully automated using home-made modules and performed according to GMP guidelines. Optimal yields of 60–70% for the methylation reaction were obtained using 1.5 mg of the free base of (R)- or (S)-desmethyl-verapamil in 0.5 ml of acetonitrile at 50°C for 5 min with [11C]methyltriflate as methylating agent. Under the same reaction conditions, but with a reaction temperature of 100°C, the radiochemical yield starting with [11C]methyliodide as methylation reagent was 40%. The specific activity of (R)- and (S)-[11C]verapamil was >20 GBq/μmol and the radiochemical purity was >99% for both methods. The total synthesis time was 45 min. The automated high yield synthesis of (R)- and (S)-[11C]verapamil provides the means for evaluating both enantiomers as in vivo tracers of P-gp function. Copyright © 2002 John Wiley & Sons, Ltd.

  消旋(±)维拉帕米是一种已被充分表征的P-糖蛋白(P-gp)底物。然而,两种对映体的体内药代动力学和药效学报道存在差异。在动物和人类中对两种对映体进行评价研究的准备过程中,本研究旨在优化和自动化合成(R)-和(S)-[11C]维拉帕米。(R)-和(S)-[11C]维拉帕米分别由(R)-和(S)-去甲维拉帕米通过无载体添加的[11C]甲基碘或[11C]甲基三氟化硫进行甲基化制备。研究了甲基化反应的不同条件:反应时间、温度、碱和溶剂,以及使用起始物质的盐酸盐或游离碱作为前体的化学形式。经过优化后,根据GMP指南,使用自制模块实现了合成的完全自动化。使用1.5 mg的(R)-或(S)-去甲维拉帕米的游离碱在0.5 ml的乙腈中于50°C下反应5分钟,并以[11C]甲基三氟化硫作为甲基化剂,获得了60-70%的最佳甲基化反应产率。在相同的反应条件下,但反应温度为100°C时,以[11C]甲基碘作为甲基化试剂的放射化学产率为40%。(R)-和(S)-[11C]维拉帕米的比活度均>20 GBq/μmol,且两种方法的放射化学纯度均>99%。总合成时间为45分钟。(R)-和(S)-[11C]维拉帕米的自动高产率合成为评估两种对映体作为P-gp功能的体内示踪剂提供了手段。版权所有 © 2002 John Wiley & Sons, Ltd.
• 一种不对称催化合成γ-氰基酰胺化合物及采用该化合物手性药物的方法
  申请人：四川大学

  公开号：CN112876328B

  公开（公告）日：2022-02-08

  本发明涉及一种不对称催化合成γ‑氰基酰胺化合物及采用该化合物手性药物的方法，具体方法为：以硅基保护的联烯酮亚胺和α,β‑不饱和吡唑酰胺为原料，手性氧化胺与三氟甲磺酸钴形成的配合物为催化剂，水为添加剂，三氯甲烷为溶剂，于0到‑60℃反应2–48h，得到手性γ‑氰基吡唑酰胺化合物：
• A Concise and Modular Three-Step Synthesis of (S)-Verapamil using an Enantioselective Rhodium-Catalyzed Allylic Alkylation Reaction
  作者：P. Andrew Evans、Mai-Jan Tom、Ben W. H. Turnbull

  DOI：10.1055/s-0040-1707390

  日期：2020.8

  § Undergraduate researcher. Abstract A concise and modular asymmetric synthesis of the calcium channel blocker (S)-verapamil is described. This approach employs an enantioselective rhodium-catalyzed allylic alkylation reaction between an α-isopropyl-substituted benzylic nitrile and allyl benzoate to construct the challenging acyclic quaternary stereocenter. The terminal olefin then serves as a convenient

  §本科生研究员。 抽象 描述了钙通道阻滞剂（S）-维拉帕米的简明和模块化的不对称合成。该方法在α-异丙基取代的苄腈和苯甲酸烯丙酯之间采用对映体选择性的铑催化的烯丙基烷基化反应来构建具有挑战性的无环季铵立体中心。然后，末端烯烃用作加氢胺化以引入苯乙胺部分的方便的合成方法，分三步提供（S）-维拉帕米，总产率为55％，从而提供了迄今为止报道的这一重要药物的最有效合成方法。此外，鉴于合成的模块性质，可以容易地对其进行修饰以制备与结构相关的生物活性剂。
• Enzyme-Mediated Synthesis of (S)- and (R)-Verapamil
  作者：Elisabetta Brenna、Claudio Fuganti、Piero Grasselli、Stefano Serra

  DOI：10.1002/1099-0690(200104)2001:7<1349::aid-ejoc1349>3.0.co;2-9

  日期：2001.4

  synthesis of (S)- and (R)-verapamil is described. The key steps of the synthetic sequence are the enantioselective acetylation, mediated by Lipase PS, of allylic alcohol (Z)-(±)-2, affording the acetate derivative (Z,R)-(−)-3 (ee 92%) and the Ireland−Claisen rearrangement of this latter and of its enantiomer (Z,S)-(+)-3 (ee 92%) to afford acid derivatives (E,R)-(−)-4 (ee 94%) and (E,S)-(+)-4 (ee 93%)

  描述了脂肪酶介导的 (S)-和 (R)-维拉帕米合成。合成序列的关键步骤是由脂肪酶 PS 介导的烯丙醇 (Z)-(±)-2 的对映选择性乙酰化，得到乙酸衍生物 (Z,R)-(-)-3 (ee 92%)后者及其对映异构体 (Z,S)-(+)-3 (ee 92%) 的 Ireland-Claisen 重排得到酸衍生物 (E,R)-(-)-4 (ee 94%) 和(E,S)-(+)-4 (ee 93%)，分别是 (S)- 和 (R)-维拉帕米的前体。