(2S,5R,6S)-二苯基甲基6-溴代-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸酯4-氧化物 | 80353-26-0

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: (2S,5R,6S)-二苯基甲基6-溴代-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸酯4-氧化物
• 英文名称: benzhydryl 6α-bromopenicillanate-1-oxide
• 英文别名: 6α-bromopenicillan-3α-carboxylic acid diphenylmethyl ester-1β-oxide；6α-bromopenicillin-3α-carboxylic acid sulfoxide diphenylmethyl ester；(2S,5R,6S)-Benzhydryl 6-bromo-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate 4-oxide；benzhydryl (2S,5R,6S)-6-bromo-3,3-dimethyl-4,7-dioxo-4λ4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate
• CAS: 80353-26-0
• 化学式: C₂₁H₂₀BrNO₄S
• 分子量: 462.364
• InChiKey: MHQYJIDSSLKVOK-OCZDZXRVSA-N

物化性质

• 沸点：
  629.1±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.58±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  溶于二氯甲烷

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3
• 重原子数：
  28
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.33
• 拓扑面积：
  82.9
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  5

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P280,P301+P312,P302+P352,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  2-8°C

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (2S,5R,6S)-二苯基甲基6-溴代-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸酯4-氧化物 在 potassium permanganate 、 ammonium acetate 、 溶剂黄146 、 间甲酚 、 copper(ll) bromide 、 锌 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 、 水 、 丙酮 、 甲苯 为溶剂， 反应 36.35h， 生成 他唑巴坦
  参考文献：
  名称：

  连续流在他唑巴坦合成中的应用

  摘要：

  他唑巴坦是一种β-内酰胺酶抑制剂。在这项工作中，已经开发了用于合成他唑巴坦的连续流动和间歇实验的组合。前三步和过氧乙酸的制备在微反应器中连续进行，提高了程序的安全性和效率。微反应器中还有脱保护反应的最后一步，可以提高收率，减少杂质的形成。在优化的工艺条件下，目标产品的总收率达到37.09%（批量为30.93%）。连续流法不仅大大缩短了反应时间，而且显着提高了程序的安全性，提高了收率。

  DOI：

  10.1021/acs.oprd.1c00127
• 作为产物：
  描述：

  6-氨基青霉烷酸 在 4-二甲氨基吡啶 、 硫酸 、 双氧水 、 N,N'-二环己基碳二亚胺 、 potassium bromide 作用下， 以 乙醇 、 二氯甲烷 、 苯酚 为溶剂， 生成 (2S,5R,6S)-二苯基甲基6-溴代-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸酯4-氧化物
  参考文献：
  名称：

  A New Approach to the Synthesis of Tazobactam Using an Organosilver Compound

  摘要：

  塔唑巴坦（9）是由容易获得的 6-APA 经过 8 个步骤合成的。通过首次使用三唑银作为反应物，避免了异构体 7 的生成，并获得了 50% 的总产率，比已报道的 9 的生产程序高出 2 到 3 倍。

  DOI：

  10.1055/s-2004-837299

文献信息

• Crystal Structures of KPC-2 β-Lactamase in Complex with 3-Nitrophenyl Boronic Acid and the Penam Sulfone PSR-3-226
  作者：Wei Ke、Christopher R. Bethel、Krisztina M. Papp-Wallace、Sundar Ram Reddy Pagadala、Micheal Nottingham、Daniel Fernandez、John D. Buynak、Robert A. Bonomo、Focco van den Akker

  DOI：10.1128/aac.06099-11

  日期：2012.5

  Class A carbapenemases are a major threat to the potency of carbapenem antibiotics. A widespread carbapenemase, KPC-2, is not easily inhibited by β-lactamase inhibitors (i.e., clavulanic acid, sulbactam, and tazobactam). To explore different mechanisms of inhibition of KPC-2, we determined the crystal structures of KPC-2 with two β-lactamase inhibitors that follow different inactivation pathways and kinetics. The first complex is that of a small boronic acid compound, 3-nitrophenyl boronic acid (3-NPBA), bound to KPC-2 with 1.62-Å resolution. 3-NPBA demonstrated a K _m value of 1.0 ± 0.1 μM (mean ± standard error) for KPC-2 and blocks the active site by making a reversible covalent interaction with the catalytic S70 residue. The two boron hydroxyl atoms of 3-NPBA are positioned in the oxyanion hole and the deacylation water pocket, respectively. In addition, the aromatic ring of 3-NPBA provides an edge-to-face interaction with W105 in the active site. The structure of KPC-2 with the penam sulfone PSR-3-226 was determined at 1.26-Å resolution. PSR-3-226 displayed a K _m value of 3.8 ± 0.4 μM for KPC-2, and the inactivation rate constant ( k _inact ) was 0.034 ± 0.003 s ⁻¹ . When covalently bound to S70, PSR-3-226 forms a trans -enamine intermediate in the KPC-2 active site. The predominant active site interactions are generated via the carbonyl oxygen, which resides in the oxyanion hole, and the carboxyl moiety of PSR-3-226, which interacts with N132, N170, and E166. 3-NPBA and PSR-3-226 are the first β-lactamase inhibitors to be trapped as an acyl-enzyme complex with KPC-2. The structural and inhibitory insights gained here could aid in the design of potent KPC-2 inhibitors.

  摘要 A 类碳青霉烯酶是碳青霉烯类抗生素效力的主要威胁。一种广泛存在的碳青霉烯酶 KPC-2 不易被β-内酰胺酶抑制剂（即克拉维酸、舒巴坦和他唑巴坦）抑制。为了探索 KPC-2 的不同抑制机制，我们测定了 KPC-2 与两种β-内酰胺酶抑制剂的晶体结构，这两种抑制剂遵循不同的失活途径和动力学。第一个复合物是一种小型硼酸化合物--3-硝基苯硼酸（3-NPBA）与 KPC-2 结合的复合物，分辨率为 1.62 Å。3-NPBA 与 KPC-2 K m 对 KPC-2 的 K m 值为 1.0 ± 0.1 μM（平均值 ± 标准误差），并通过与催化 S70 残基的可逆共价作用阻断活性位点。3-NPBA 的两个硼羟基原子分别位于氧阴离子孔和脱酰化水袋中。此外，3-NPBA 的芳香环还与活性位点中的 W105 形成了边对边的相互作用。以 1.26 埃的分辨率测定了 KPC-2 与五价砜 PSR-3-226 的结构。PSR-3-226 显示了 K m 值为 3.8 ± 0.4 μM，而 KPC-2 的失活速率常数 ( k inact ）为 0.034 ± 0.003 s -1 .当与 S70 共价结合时，PSR-3-226 会形成一个 反式 -烯胺中间体。主要的活性位点相互作用是通过羰基氧（位于氧阴离子孔中）和 PSR-3-226 的羧基（与 N132、N170 和 E166 相互作用）产生的。3-NPBA 和 PSR-3-226 是第一种与 KPC-2 形成酰酶复合物的β-内酰胺酶抑制剂。本研究在结构和抑制方面获得的启示有助于设计强效的 KPC-2 抑制剂。
• 一种6α-溴青霉烷-3α-羧酸二苯甲酯-1β-氧化 物的制备方法
  申请人：齐鲁天和惠世制药有限公司

  公开号：CN106632397B

  公开（公告）日：2019-03-22

  本发明公开了一种6α‑溴青霉烷‑3α‑羧酸二苯甲酯‑1β‑氧化物的制备方法。该方法以丙酮作为催化剂，二苯甲酮腙在酸性条件下由KMnO4氧化反应生成二苯重氮甲烷的反应液，然后滴入6α‑溴青霉烷‑3α‑羧酸‑1β‑氧化物中得到产物。该方法具有方法简单、使用安全环保、产物纯度高、收率高等优势。
• 6-(1-hydroxyalkyl)penam sulfone derivatives as inhibitors of class a and class C β-lactamases I
  作者：Panayota Bitha、Zhong Li、Gerardo D. Francisco、Beth A. Rasmussen、Yang-I Lin

  DOI：10.1016/s0960-894x(99)00106-7

  日期：1999.4

  Five 6-(1-hydroxyalkyl)penam sulfone derivatives and two 6-(hydroxymethyl)penams were synthesized for beta-lactamase inhibitor screens. The substituent effects and stereochemical requirements of 6 alpha- and 6 beta-(1-hydroxyalkyl) groups for the biological activity of penam sulfone derivatives were investigated. Of these substituents, only the 6 beta-hydroxymethyl group of 15 improved the activity of sulbactam against both TEM-1 and AmpC beta-lactamases. The sulfone moiety is required for the enhancement of the beta-lactamase inhibitory activity. 6 beta-Hydroxymethylsulbactam (15) was able to restore the activity of piperacillin in vitro and in vivo against various beta-lactamase producing microorganisms. (C) 1999 Elsevier Science Ctd. All rights reserved.
• Kang, Han-Young; Pae, Ae Nim; Cho, Yong Seo, Heterocycles, 1996, vol. 43, # 11, p. 2337 - 2342
  作者：Kang, Han-Young、Pae, Ae Nim、Cho, Yong Seo、Choi, Kyung Il、Koh, Hun Yeong、Chung, Bong Young

  DOI：——

  日期：——
• Application of Continuous Flow in Tazobactam Synthesis
  作者：Shuhao Zhou、Yunting Xin、Jiasheng Wang、Chengjun Wu、Tiemin Sun

  DOI：10.1021/acs.oprd.1c00127

  日期：2021.7.16

  Tazobactam is a β-lactamase inhibitor. In this work, a combination of continuous flow and batch experiments for the synthesis of tazobactam has been developed. The first three steps and the preparation of the peroxyacetic acid are continuously carried out in the microreactors, which improves the procedure safety and efficiency. There is also a final step of the deprotection reaction in the microreactor

  他唑巴坦是一种β-内酰胺酶抑制剂。在这项工作中，已经开发了用于合成他唑巴坦的连续流动和间歇实验的组合。前三步和过氧乙酸的制备在微反应器中连续进行，提高了程序的安全性和效率。微反应器中还有脱保护反应的最后一步，可以提高收率，减少杂质的形成。在优化的工艺条件下，目标产品的总收率达到37.09%（批量为30.93%）。连续流法不仅大大缩短了反应时间，而且显着提高了程序的安全性，提高了收率。