巴佛洛霉素A1 | 88899-55-2

• 物质功能分类: 原料药 - 人工合成抗感染类药 - 抗真菌类药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯丙烷和聚酮 - 大环内酯类和类似物
• 中文名称: 巴佛洛霉素A1
• 中文别名: 维生素D2；巴佛洛霉素 A1
• 英文名称: bafilomycin A1
• 英文别名: bafilomycin Α₁；(-)-bafilomycin A₁；(-)-bafilomycin A¹；bafilomycin A₁；bafilomycin Al；bafilomycin-A1；(3Z,5E,7R,8S,9S,11E,13E,15S,16R)-16-[(2S,3R,4S)-4-[(2R,4R,5S,6R)-2,4-dihydroxy-5-methyl-6-propan-2-yloxan-2-yl]-3-hydroxypentan-2-yl]-8-hydroxy-3,15-dimethoxy-5,7,9,11-tetramethyl-1-oxacyclohexadeca-3,5,11,13-tetraen-2-one
• CAS: 88899-55-2
• 化学式: C₃₅H₅₈O₉
• 分子量: 622.84
• InChiKey: XDHNQDDQEHDUTM-JQWOJBOSSA-N

物化性质

• 熔点：
  >106°C (dec.)
• 沸点：
  582.86°C (rough estimate)
• 密度：
  1.0594 (rough estimate)
• 闪点：
  87℃
• 溶解度：
  溶于 DMSO（高达 5 mg/ml，加热）。

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  6
• 重原子数：
  44
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.74
• 拓扑面积：
  135
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  9

安全信息

• 危险等级：
  6.1(b)
• 危险品标志：
  Xi
• 安全说明：
  S26,S36
• 危险类别码：
  R36/37/38
• WGK Germany：
  3
• 海关编码：
  29419090
• 危险品运输编号：
  UN 3172
• 包装等级：
  III
• 危险类别：
  6.1(b)
• 危险性防范说明：
  P201,P202,P264,P270,P280,P301+P312+P330,P308+P313,P405,P501
• 危险性描述：
  H302,H340,H350,H360

制备方法与用途

生物活性

巴利福霉素A1（Baf-A1）是一种液泡H+-ATPase抑制剂，IC50值为0.44 nM。研究表明，巴利福霉素A1能够抑制自噬并诱导凋亡。

靶点

Target	Value
H+-ATPase (Cell-free assay)	0.44 nM

体外研究

巴利福霉素A1是一种源自灰色链霉菌的有毒的大环内酯类抗生素。该化合物能够抑制外套膜上皮细胞（OME）诱导的短路电流，其IC50值为0.17 μM，最大抑制剂量为0.5 μM。此外，它还能够抑制酸内流，IC50值为0.4 nM，并且以剂量依赖性方式抑制酸化，导致较低的淬灭和更高的荧光性。

巴利福霉素A1能够防止幽门螺杆菌（H. pylori）细胞诱导的HeLa细胞空泡化，其ID50值为4 nM。该化合物还能有效恢复空泡细胞至正常形态，并影响内吞物质从早期到晚期内吞区的转运过程，在HeLa细胞中不仅消耗较低的内体pH，还会阻断从早期到晚期内体的转运。

在BNL CL.2 和 A431细胞中，与吖啶橙共培养表明巴利福霉素A1在0.1-1 μM剂量下完全抑制溶酶体酸化。当将巴利福霉素A1加入Hanks平衡盐溶液时，内源性蛋白质降解被强烈抑制，并且众多自噬体会聚集在H-4-II-E细胞中。此外，该化合物还能防止自噬泡中吞饮HRP的出现。

体内研究

巴利福霉素A1（1 μM和0.1 μM）完全抑制培养的破骨细胞的再摄取活性。剂量依赖性地抑制年轻罗非鱼体内的钠离子吸收，Ki值为0.16 μM。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  巴佛洛霉素A1 在 三苯基膦 、 偶氮二甲酸二乙酯 作用下， 以 乙醚 、 甲苯 为溶剂， 反应 4.0h， 以86%的产率得到[(3R,4S)-2,4-dimethylhex-5-en-3-yl] (2S,3R,4S)-3-hydroxy-4-[(2R,3S,4E,6E,9S,10S,11R,12E,14Z)-10-hydroxy-3,15-dimethoxy-7,9,11,13-tetramethyl-16-oxo-1-oxacyclohexadeca-4,6,12,14-tetraen-2-yl]-2-methylpentanoate
  参考文献：
  名称：

  A remarkably facile and stereochemically controlled fragmentation reaction in the hygrolide group of macrolide antibiotics

  摘要：

  Treatment of bafilomycin A(1) and isobafilomycin A(1) with triphenylphosphine and diethylazodicarboxylate under Mitsunobu conditions led to a fragmentation of the sugar-like ring to give the corresponding olefinic eater. The structure of the product from bafilomycin A(1) was confirmed by single crystal X-ray analysis and by H-1 NMR. Copyright (C) 1996 Elsevier Science Ltd

  DOI：

  10.1016/s0040-4039(96)02113-2
• 作为产物：
  描述：

  (3Z,5E,7R,8S,9S,11E,13E,15S,16R)-16-[(2R,3R,4S,7R,8S,9R)-3,9-bis[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy]-7-hydroxy-4,8,10-trimethyl-5-oxoundecan-2-yl]-3,15-dimethoxy-5,7,9,11-tetramethyl-8-triethylsilyloxy-1-oxacyclohexadeca-3,5,11,13-tetraen-2-one 在 三(二甲氨基)锍二氟三甲基硅酸 、 水 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 4.0h， 以93%的产率得到巴佛洛霉素A1
  参考文献：
  名称：

  （-）-Bafilomycin A1的全合成：非对映选择性巴豆基硼化和甲基酮醛醇缩合反应的应用。

  摘要：

  精心策划保护基团是大环内酯类抗生素bafilomycin A 1（1）的全合成的基本要求。关键步骤是在封闭大环之前，两个先进的，适当保护的中间体的Suzuki交叉偶联反应，以及高度立体选择性的甲基酮醇醛缩合反应。

  DOI：

  10.1002/(sici)1521-3773(19990601)38:11<1652::aid-anie1652>3.0.co;2-k

文献信息

• SUBSTITUTED 2,4 DIAMINO-QUINOLINE AS NEW MEDICAMENT FOR FIBROSIS, AUTOPHAGY AND CATHEPSINS B (CTSB), L (CTSL) AND D (CTSD) RELATED DISEASES
  申请人：Genoscience Pharma SAS

  公开号：EP3620164A1

  公开（公告）日：2020-03-11

  The present invention relates to novel 2-primary amino-4-secondary amino-quinoline derivatives, their manufacture, pharmaceutical compositions comprising them and their use as medicaments. The active compounds of the present invention can be useful as a medicament in the treatment and/or the decreasing and/or the prevention of fibrosis and/or fibrosis related diseases, or for use as a medicament in the treatment and/or the decreasing and/or the prevention of the autophagy and/or autophagy related diseases and for the inhibition of the autophagy flux, or for use in the inhibition of cathepsins B (CTSB), L (CTSL) and/or D (CTSD) and/or cathepsins B (CTSB), L (CTSL) and/or D (CTSD) related diseases; with the proviso that said compounds are not to be used for the treatment of any forms of cancers.

  本发明涉及新型2-初级氨基-4-次级氨基喹啉衍生物，其制备方法，包含它们的药物组合物以及它们作为药物的用途。本发明的活性化合物可用作药物治疗和/或减少和/或预防纤维化和/或与纤维化相关疾病，或用作药物治疗和/或减少和/或预防自噬和/或与自噬相关疾病以及抑制自噬通量，或用于抑制蛋白酶B（CTSB）、L（CTSL）和/或D（CTSD）和/或与蛋白酶B（CTSB）、L（CTSL）和/或D（CTSD）相关疾病；但所述化合物不得用于治疗任何形式的癌症。
• Design and Synthesis of a Tag-Free Chemical Probe for Photoaffinity Labeling
  作者：Timo Mayer、Martin E. Maier

  DOI：10.1002/ejoc.200700188

  日期：2007.10

  aldehyde 12, the phenolic hydroxy group was converted into the ether 21 terminating in an alkyne function. Oxidation of the aldehyde to the carboxylic acid provided the chemical probe 22 designed for tag-free photoaffinity labeling. In a proof-of-concept study it could be shown that irradiation of the simple ester 23 indeed yields the methanol insertion product 24. A subsequent click reaction with

  以二氮丙啶11为关键中间体制备了新型芳香族二氮丙啶苯甲酸22。在芳环甲酰化和醛 12 的甲基醚官能团裂解后，酚羟基转化为醚 21，以炔官能团为末端。醛氧化成羧酸提供了设计用于无标签光亲和标记的化学探针22。在概念验证研究中，可以证明简单酯 23 的辐照确实产生了甲醇插入产物 24。随后与苄基叠氮化物 20 的点击反应导致了三唑 25。通过酯化实现了一个更复杂的例子bafilomycin A1 (27) 与酸 22。 (© Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, 69451 Weinheim, Germany, 2007)
• Total synthesis of bafilomycin A1. 2. The assemblage and completion of the synthesis
  作者：Kazunobu Toshima、Hiroyuki Yamaguchi、Takaaki Jyojima、Yasunobu Noguchi、Masaya Nakata、Shuichi Matsumura

  DOI：10.1016/0040-4039(95)02351-8

  日期：1996.2

  The total synthesis of the macrolide antibiotic, bafilomycin A1 (1), has been achieved by a convergent route involving aldol condensation between the 16-membered lactonic aldehyde 2 and the ethyl ketone 3, followed by desilylation.

  大环内酯类抗生素bafilomycin A 1（1）的总合成已通过收敛途径实现，该途径包括在16元内酯醛2和乙基酮3之间进行羟醛缩合，然后进行去甲硅烷基化。
• Total Synthesis of Bafilomycin A₁
  作者：Kazunobu Toshima、Takaaki Jyojima、Hiroyuki Yamaguchi、Yasunobu Noguchi、Takehito Yoshida、Hidekazu Murase、Masaya Nakata、Shuichi Matsumura

  DOI：10.1021/jo970314d

  日期：1997.5.1

  The highly stereoselective total synthesis of the macrolide antibiotic, bafilomycin A(1) (1), the first specific potent inhibitor of vacuolar H(+)-ATPase, has been achieved by a convergent route involving the synthesis and coupling of its 16-membered tetraenic lactone and beta-hydroxyl hemiacetal side-chain subunits. The C1-C17 16-membered lactone aldehyde 2 was synthesized through the coupling of

  大环内酯类抗生素bafilomycin A（1）（1），液泡H（+）-ATPase的第一个特效抑制剂的高度立体选择性总合成，已通过涉及其16元成员的合成和偶联的聚合途径实现四烯内酯和β-羟基半缩醛侧链亚基。通过将C5-C11乙烯基碘化物4和C12-C17乙烯基锡烷5偶联，然后构建C1-C4二烯并进行大内酯化来合成C1-C17 16元内酯醛2。2和C18-C25乙基酮3的醛醇缩合偶联，然后进行去甲硅烷基化反应，得到的1与天然巴菲霉素A（1）相同。关键的合成链段3-5是由易于获得的手性材料D-葡萄糖，（S）-乳酸乙酯和（S）-3-羟基-2-甲基丙酸甲酯有效合成的，
• Total Synthesis of (−)-Bafilomycin A₁
  作者：Karl A. Scheidt、Thomas D. Bannister、Akihiro Tasaka、Michael D. Wendt、Brad M. Savall、Glenn J. Fegley、William R. Roush

  DOI：10.1021/ja017885e

  日期：2002.6.1

  A highly stereoselective total synthesis of (-)-bafilomycin A(1), the naturally occurring enantiomer of this potent vacuolar ATPase inhibitor, is described. The synthesis features the highly stereoselective aldol reaction of methyl ketone 8b and aldehyde 60c and a Suzuki cross-coupling reaction of the highly functionalized advanced intermediates 12 and 39. Vinyl iodide 12 was synthesized by a 14-step

  描述了 (-)-bafilomycin A(1) 的高度立体选择性全合成，这是这种有效的液泡 ATP 酶抑制剂的天然对映异构体。该合成的特点是甲基酮 8b 和醛 60c 的高度立体选择性羟醛反应以及高度官能化的高级中间体 12 和 39 的 Suzuki 交叉偶联反应。乙烯基碘 12 是通过 14 步序列合成的，从容易获得的 β-烷氧基醛14，而乙烯基硼酸组分39是由β-羟基-α-甲基丁酸酯44通过涉及手性醛49与α-甲氧基炔丙基锡烷试剂54的α-甲氧基炔丙基化的序列通过九步序列合成的。片段 12 和 39 的合成还具有非对映选择性双不对称巴豆基硼化反应，以设置几个关键立体中心。12和39的Suzuki交叉偶联提供seco酯40，其在转化为seco酸后经历平稳的大环内酯化得到41。大环化的成功要求C(7)-OH不受保护。醛 60c 与由 8b 生成的 TMS 烯醇醚之间的 Mukaiyama