普卡必利 | 179474-81-8

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 神经信号通路(Neuronal Signaling)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 普卡必利
• 中文别名: 7-苯并呋喃甲酰胺,4-氨基-5-氯-2,3-二氢-N-[1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶基]；4-氨基-5-氯-2,3-二氢-N-[1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶基]-7-苯并呋喃甲酰胺；普卡比利
• 英文名称: prucalopride
• 英文别名: 4-amino-5-chloro-2,3-dihydro-N-[1-(3-methoxypropyl)-4-piperidinyl]-7-benzofurancarboxamide；4-amino-5-chloro-N-[1-(3-methoxypropyl)piperidin-4-yl]-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-carboxamide
• CAS: 179474-81-8
• 化学式: C₁₈H₂₆ClN₃O₃
• 分子量: 367.876
• InChiKey: ZPMNHBXQOOVQJL-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  90.7°
• 沸点：
  481.4±45.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.28
• 溶解度：
  DMF：20mg/mL； DMF:PBS (pH 7.2) (1:9)：0.1 mg/mL； DMSO：10mg/mL；乙醇：10mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2
• 重原子数：
  25
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.61
• 拓扑面积：
  76.8
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  5

ADMET

代谢

普芦卡必利在体内不会广泛代谢，并且不会与细胞色素P450酶家族的酶以及P-糖蛋白发生相互作用。普芦卡必利的代谢只占给药剂量的6%，剩余的94%以原药形式存在。研究表明，共检测到8种代谢物，主要代谢物为R107504，它是通过O-脱甲基和将得到的醇氧化成羧酸形成的。

Prucalopride is not extensively metabolized in the body and does not interact with the enzymes of the family of the cytochrome P450 enzymes nor the P glycoprotein. The metabolism of prucalopride only represents 6% of the administered dose and the remaining 94% is found as the unchanged drug. From studies, it was reported the recovery of 8 metabolites being the major metabolite R107504 which is formed after the O-demethylation and oxidation of the resulting alcohol to a carboxylic acid.

来源:DrugBank

毒理性

• 肝毒性

普芦卡必利治疗期间与血清酶水平升高率低相关。

Prucalopride therapy was associated with a low rate of serum enzyme elevations during therapy (

来源:LiverTox

毒理性

• 在妊娠和哺乳期间的影响

母乳喂养期间的使用总结：目前没有关于母乳喂养期间使用普鲁卡洛普里德的已发表经验。然而，制造商报告了一项未发表的研究，表明母乳中药物含量相对较低。在获得更多数据之前，监测母乳喂养的婴儿是否出现腹泻。 对母乳喂养婴儿的影响：截至修订日期，没有找到相关的已发表信息。 对泌乳和母乳的影响：截至修订日期，没有找到相关的已发表信息。

◉ Summary of Use during Lactation:No published experience exists with prucalopride during breastfeeding. However, the manufacturer reports an unpublished study that indicates a relatively low amount of drug in breastmilk. Until more data become available, monitor the breastfed infant for diarrhea. ◉ Effects in Breastfed Infants:Relevant published information was not found as of the revision date. ◉ Effects on Lactation and Breastmilk:Relevant published information was not found as of the revision date.

来源:Drugs and Lactation Database (LactMed)

毒理性

• 在妊娠和哺乳期间的影响

◈ 什么是普鲁卡洛普利？ 普鲁卡洛普利是一种用于治疗成人功能性便秘（慢性特发性便秘）的药物。它以片剂形式存在，通过口服（口腔）服用。它的商品名为Motegrity®。其他形式的便秘可以通过非处方（OTC）泻药进行治疗。有关OTC泻药的更多信息，请参阅MotherToBaby的事实说明书，网址为https://mothertobaby.org/fact-sheets/laxatives/。有时当人们发现自己怀孕了，他们会考虑改变服用药物的方式，或者完全停止服用药物。然而，在做出任何改变之前，与您的医疗保健提供者交谈是非常重要的。您的医疗保健提供者可以与您讨论治疗您病情的好处以及怀孕期间未治疗疾病的风险。 ◈ 我服用普鲁卡洛普利。这会让我更难怀孕吗？ 尚未进行过研究，以查看普鲁卡洛普利是否会使怀孕变得更加困难。 ◈ 服用普鲁卡洛普利会增加流产的几率吗？ 任何怀孕都可能导致流产。尚未进行过研究，以查看普鲁卡洛普利是否会增加流产的几率。在临床试验中使用普鲁卡洛普利的人中有一些流产的报告。然而，其中一些怀孕存在其他流产风险因素，而且一些报告中没有关于怀孕或结果的完整信息。目前尚不清楚普鲁卡洛普利是否会增加流产的几率。 ◈ 服用普鲁卡洛普利会增加出生缺陷的几率吗？ 每个怀孕都有3-5%的几率出现出生缺陷。这被称为背景风险。根据所审查的研究，目前尚不清楚普鲁卡洛普利是否会将出生缺陷的几率增加到超过背景风险。制造商进行的动物研究并未显示暴露于普鲁卡洛普利会增加出生缺陷。 ◈ 怀孕期间服用普鲁卡洛普利会增加其他与怀孕相关问题的几率吗？ 尚未进行过研究，以查看普鲁卡洛普利是否会增加与怀孕相关问题的几率，如早产（出生在37周之前）或低出生体重（出生时体重低于5磅8盎司[2500克]）。 ◈ 怀孕期间服用普鲁卡洛普利会影响孩子的未来行为或学习吗？ 尚未进行过研究，以查看普鲁卡洛普利是否会导致孩子的行为或学习问题。 ◈ 服用普鲁卡洛普利时哺乳： 尚未发表过研究探讨哺乳期间使用普鲁卡洛普利的情况。制造商报告了一项未发表的研究，表明相对少量的普鲁卡洛普利会进入母乳中。如果您怀疑婴儿出现任何症状（如腹泻），请联系孩子的医疗保健提供者。务必与您的医疗保健提供者讨论所有关于哺乳的问题。 ◈ 如果男性服用普鲁卡洛普利，会影响生育能力（使伴侣怀孕的能力）或增加出生缺陷的几率吗？ 尚未进行过研究，以查看普鲁卡洛普利是否会影响男性生育能力或增加出生缺陷的几率。一般来说，父亲或精子捐赠者的暴露不太可能增加怀孕的风险。有关更多信息，请参阅MotherToBaby的事实说明书《父亲暴露与怀孕》，网址为https://mothertobaby.org/fact-sheets/paternal-exposures-pregnancy/。

◈ What is prucalopride? Prucalopride is a medication used to treat adults for functional constipation (chronic idiopathic constipation). It comes in tablet form and is taken orally (by mouth). It is sold under the brand name Motegrity®.Other forms of constipation may be treated by over-the-counter (OTC) laxatives. For more information about OTC laxatives, please see the MotherToBaby fact sheet at https://mothertobaby.org/fact-sheets/laxatives/.Sometimes when people find out they are pregnant, they think about changing how they take their medication, or stopping their medication altogether. However, it is important to talk with your healthcare providers before making any changes to how you take this medication. Your healthcare providers can talk with you about the benefits of treating your condition and the risks of untreated illness during pregnancy. ◈ I take prucalopride. Can it make it harder for me to get pregnant? Studies have not been done to see if prucalopride could make it harder to get pregnant. ◈ Does taking prucalopride increase the chance for miscarriage? Miscarriage can occur in any pregnancy. Studies have not been done to see if prucalopride increases the chance for miscarriage. There have been reports of people who used prucalopride during clinical trials and some miscarriages were reported. However, some of these pregnancies had other risks factors for miscarriage, and some of the reports did not have complete information about the pregnancies or outcomes. At this time, it is not known if prucalopride increases the chance for miscarriage. ◈ Does taking prucalopride increase the chance of birth defects? Every pregnancy starts out with a 3-5% chance of having a birth defect. This is called the background risk. Based on the studies reviewed, it is not known if prucalopride increases the chance for birth defects above the background risk. Animal studies done by the manufacturer did not show an increase in birth defects with exposure to prucalopride. ◈ Could taking prucalopride in pregnancy increase the chance of other pregnancy-related problems? Studies have not been done to see if prucalopride increases the chance for pregnancy-related problems such as preterm delivery (birth before week 37) or low birth weight (weighing less than 5 pounds, 8 ounces [2500 grams] at birth). ◈ Does taking prucalopride in pregnancy affect future behavior or learning for the child? Studies have not been done to see if prucalopride can cause behavior or learning issues for the child. ◈ Breastfeeding while taking prucalopride: There are no published studies looking at the use of prucalopride during breastfeeding. The manufacturer reports an unpublished study that indicates a relatively low amount of prucalopride is passed into breastmilk. If you suspect the baby has any symptoms (such as diarrhea), contact the child’s healthcare provider. Be sure to talk to your healthcare provider about all of your breastfeeding questions. ◈ If a male takes prucalopride, could it affect fertility (ability to get partner pregnant) or increase the chance of birth defects? Studies have not been done to see if prucalopride could affect male fertility or increase the chance of birth defects. In general, exposures that fathers or sperm donors have are unlikely to increase the risks to a pregnancy. For more information, please see the MotherToBaby fact sheet Paternal Exposures at https://mothertobaby.org/fact-sheets/paternal-exposures-pregnancy/.

来源:Mother To Baby Fact Sheets

毒理性

• 蛋白质结合

普芦卡必利的血浆蛋白结合率为30%。

The plasma protein binding of prucalopride is of 30%.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

普芦卡必利吸收良好，首次给药后2.77小时达到最大血浆浓度3.79ng/ml，呈现96.5 mn·h/ml的药时曲线下面积(AUC)。普芦卡必利的生物利用度超过90%，且不受食物摄入的影响。

Prucalopride is well absorbed and it reaches maximum plasma concentration of 3.79ng/ml with a tmax of 2.77 hours after initial administration. It presents an AUC of 96.5 mn.h/ml. The bioavailability of prucalopride is of over 90% and this bioavailability does not get influenced by the ingestion of food.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

在达到最大血浆浓度后，普芦卡必利浓度以双相方式下降。普芦卡必利主要通过尿液排泄，占给药剂量的84%，而只有13%的剂量在粪便中回收。

After maximum plasma concentration, prucalopride concentration decline in a biphasic manner. Prucalopride is mainly excreted by the urine, representing 84% of the administered dose while only 13% of the dose is recovered in feces.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

普芦卡必利的平均分布体积注册为623升。

The mean volume of distribution of prucalopride is registered to be 623 L.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

普芦卡必利的肾清除率据报道为17升/小时，这实际上超过了肾脏的肾小球滤过率。

Prucalopride renal clearance is reported to be of 17 L/h which actually exceeds the glomerular filtration rate of the kidney.

来源:DrugBank

安全信息

• 危险品运输编号：
  UN 3077 9 / PGIII
• 包装等级：
  III
• 危险类别：
  9
• 危险性防范说明：
  P501,P273,P260,P270,P264,P280,P391,P314,P337+P313,P305+P351+P338,P301+P312+P330
• 危险性描述：
  H302,H319,H372,H410
• 储存条件：
  2～8℃，干燥保存，密封/ayn

制备方法与用途

根据提供的信息,普卡必利具有以下特点和优势:

1. 是一种高选择性和特异性的5-HT4受体激动剂。

2. 用于治疗各种便秘、术后胃肠道蠕动迟缓无力及假性肠梗阻等。

3. 治疗慢性便秘疗效显著,且安全性好。不良反应较少,主要为轻微的一过性症状如头痛、恶心、腹痛和腹泻。

4. 对心脏无明显影响。

5. 生物利用度高(80%-90%),吸收良好,无首过效应。

6. 与其他药物合用时药代动力学参数未见明显改变,安全性较高。

7. 效果优于西沙必利等同类药物,对便秘的疗效更强。

8. 药物相互作用较少,与华法林、普鲁苯辛或西咪替丁合用不影响药效。

9. 用药方便,每日一次即可。

总之,普卡必利是一种有效的治疗慢性便秘的药物,具有较好的安全性和耐受性。但具体应用时仍需根据患者情况和医生指导来确定最佳剂量和疗程。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  普卡必利 在 palladium 10% on activated carbon 、 氢气 、 sodium hydroxide 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 10.0~30.0 ℃ 、101.33 kPa 条件下， 反应 72.0h， 以96%的产率得到4-amino-N-[1-(3-methoxypropyl)-4-piperidinyl]-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  普卡必利降解杂质的制备方法

  摘要：

  本发明涉及普卡必利降解杂质的制备方法。具体而言，本发明公开了一种用于治疗女性便秘的药物普卡必利（即4-氨基-5-氯-2,3-二氢-N-[1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶基]-7-苯并呋喃甲酰胺丁二酸盐）的降解杂质化合物（I）的合成方法及其应用于普卡必利质量研究的用途。所述方法是由普卡必利经氢化还原得到目标化合物。该方法首次通过化学合成得到化合物（I），且可以高效、快速分离得到目标化合物。

  公开号：

  CN103755689B
• 作为产物：
  描述：

  methyl-1-(3-methoxypropyl)piperidine-4-carboxylate 在 ammonium hydroxide 、 1,3-二溴-5,5-二甲基海因 、 N,N'-羰基二咪唑 、 potassium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 水 、 乙腈 为溶剂， 反应 17.42h， 生成 普卡必利
  参考文献：
  名称：

  一种制备普卡必利中间体的新工艺

  摘要：

  本发明公开了一种式(I)所示的1‑(3‑甲氧丙基)‑4‑哌啶胺的制备方法，其包括如下列步骤：(1)将式(II)化合物在氨的溶液中反应制得式(III)化合物；(2)将式(III)化合物与1，3‑二溴‑5，5‑二甲基海因在碱性条件下反应制得式(I)化合物。本制备方法无特殊反应设备要求，操作简便，适于工业化生产；收率高，三废少，成本低；产品化学纯度高，无重金属残留问题。

  公开号：

  CN106146386A

文献信息

• [EN] SULFONYL COMPOUNDS THAT INTERACT WITH GLUCOKINASE REGULATORY PROTEIN<br/>[FR] COMPOSÉS DE SULFONYLE QUI INTERAGISSENT AVEC LA PROTÉINE RÉGULATRICE DE LA GLUCOKINASE
  申请人：AMGEN INC

  公开号：WO2013123444A1

  公开（公告）日：2013-08-22

  The present invention relates to sulfonyl compounds that interact with glucokinase regulatory protein. In addition, the present invention relates to methods of treating type 2 diabetes, and other diseases and/or conditions where glucokinase regulatory protein is involved using the compounds, or pharmaceutically acceptable salts thereof, and pharmaceutical compositions that contain the compounds, or pharmaceutically acceptable salts thereof.

  本发明涉及与葡萄糖激酶调节蛋白相互作用的磺酰基化合物。此外，本发明涉及使用这些化合物或其药学上可接受的盐治疗2型糖尿病和其他涉及葡萄糖激酶调节蛋白的疾病和/或症状的方法，以及含有这些化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
• [EN] PROCESS FOR THE PREPARATION OF OLAPARIB AND POLYMORPHS THEREOF<br/>[FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION D'OLAPARIB ET DE LEURS POLYMORPHES
  申请人：ALEMBIC PHARMACEUTICALS LTD

  公开号：WO2017191562A1

  公开（公告）日：2017-11-09

  The present invention is directed to process for preparation of Olaparib of formula (I). The present invention further relates to novel polymorphic forms of Olaparib, pharmaceutical compositions containing them, and method of treatment using the same.

  本发明涉及一种制备化学式（I）的奥拉帕尼的方法。本发明还涉及奥拉帕尼的新型多形态形式，包含它们的药物组合物，以及使用它们的治疗方法。
• [EN] INDAZOLE COMPOUNDS AS 5-HT4 RECEPTOR AGONISTS<br/>[FR] COMPOSÉS D'INDAZOLE EN TANT QU'AGONISTES DE RÉCEPTEUR DE 5-HT4
  申请人：SUVEN LIFE SCIENCES LTD

  公开号：WO2015092804A1

  公开（公告）日：2015-06-25

  The present invention relates to novel indazole compounds of the Formula (I), wherein, R1 is alkyl or cycloalkyl; (Formula II) including their stereoisomers and their pharmaceutically acceptable salts. This invention also relates to methods of making such compounds and pharmaceutical compositions comprising such compounds. The compounds of this invention are useful in the treatment of various disorders that are related to 5-Hydroxytryptamine 4 (5-HT4) receptor agonists

  本发明涉及一种新型吲唑化合物，其化学式为（I），其中R1为烷基或环烷基；（化学式II），包括其立体异构体和药学上可接受的盐。本发明还涉及制备这种化合物的方法和包含这种化合物的药物组合物。本发明的化合物在治疗与5-羟色胺4（5-HT4）受体激动剂相关的各种疾病中是有用的。
• 8-azabicyclo[3.2.1]octyl-2-hydroxybenzamide compounds as mu opioid receptor antagonists
  申请人：Saito Daisuke Roland

  公开号：US20090062333A1

  公开（公告）日：2009-03-05

  The invention provides 8-azabicyclo[3.2.1]octyl-2-hydroxybenzamide compounds of formula (I): wherein R 2 , R 7 , and m are defined in the specification, or a pharmaceutically-acceptable salt thereof, that are antagonists at the mu opioid receptor. The invention also provides pharmaceutical compositions comprising such compounds, methods of using such compounds to treat conditions associated with mu opioid receptor activity, and processes and intermediates useful for preparing such compounds.

  本发明提供了式(I)的8-氮杂双环[3.2.1]辛基-2-羟基苯甲酰胺化合物： 式中，R2、R7和m如说明书中所定义，或其药用可接受的盐，这些化合物是μ阿片受体的拮抗剂。本发明还提供了包含这些化合物的药物组合物，使用这些化合物治疗与μ阿片受体活性相关病症的方法，以及用于制备这些化合物的过程和中间体。
• [EN] SULFONYLPIPERAZINE DERIVATIVES THAT INTERACT WITH GLUCOKINASE REGULATORY PROTEIN FOR THE TREATMENT OF DIABETES<br/>[FR] DÉRIVÉS DE SULFONYLPIPÉRAZINE QUI INTERAGISSENT AVEC LA PROTÉINE RÉGULATRICE DE LA GLUCOKINASE POUR LE TRAITEMENT DU DIABÈTE
  申请人：AMGEN INC

  公开号：WO2012027261A1

  公开（公告）日：2012-03-01

  The present invention relates to compounds of Formula I, or pharmaceutically acceptable salts thereof, that interact with glucokinase regulatory protein. In addition, the present invention relates to methods of treating type 2 diabetes, and other diseases and/or conditions where glucokinase regulatory protein is involved using the compounds, or pharmaceutically acceptable salts thereof, and pharmaceutical compositions that contain the compounds, or pharmaceutically acceptable salts thereof.

  本发明涉及与葡萄糖激酶调节蛋白相互作用的化合物I式，或其药用盐，此外，本发明涉及使用这些化合物或其药用盐治疗2型糖尿病和其他涉及葡萄糖激酶调节蛋白的疾病和/或症状的方法，以及含有这些化合物或其药用盐的药物组合物。